Наша ДНК, человеческий геном, состоит из цепочки молекул, известных как нуклеотиды. Они представлены буквами A, C, G и T. Иногда происходят изменения в написании нашей ДНК – например, буква А становится буквой G. Эти изменения, известные как мутации, могут быть вызваны рядом факторов, некоторые из которых являются спонтанными, другие – воздействием окружающей среды, такими как воздействие табачного дыма или ультрафиолетового света, и все они оставляют характерные признаки в геноме.
По мере деления и размножения клетки делают копии своей ДНК, поэтому любые орфографические ошибки будут воспроизведены. Со временем количество ошибок накапливается, что приводит к неконтролируемому росту клеток – развитию опухолей.
Секвенирование всего генома (WGS) – это метод, который включает в себя чтение всей генетической схемы раковой клетки и сравнение ее со здоровыми клетками пациента, чтобы увидеть, как ДНК мутировала. Изучая все мутации, присутствующие во всем геноме рака, и ища все их сигнатуры, можно идентифицировать различные факторы, которые повлияли на опухоль.
Чтобы понять, может ли WGS быть полезным в клинических условиях, исследователи из Кембриджа объединились с коллегами из Швеции, запустив популяционный проект под названием SCAN-B, в рамках которого с 2010 года набираются все женщины с диагнозом рака груди на юге Швеции. Это было критически важно, поскольку SCAN-B имеет большой объем данных о клинических исходах.
Это международное сотрудничество исследователей использовало WGS для анализа опухолей у пациентов, у которых был диагностирован тройной отрицательный рак молочной железы. Эти виды рака называются так, потому что им не хватает трех ключевых молекул, известных как рецепторы.
На них приходится около 9% случаев рака груди, и они связаны с худшими результатами. Они также более распространены среди женщин африканского и азиатского происхождения.
«Секвенирование всего генома дает нам полное представление о геноме рака.
Он раскрывает многие вещи, которые мы не могли видеть раньше, потому что мы просто не искали их », – объясняет доктор Серена Ник-Зайнал из онкологического отделения Совета по медицинским исследованиям Кембриджского университета, которая руководила исследованием.
"Наличие полной карты генома рака для каждого пациента помогает нам понять, что вызвало опухоль у каждого пациента, и лечить каждого человека более эффективно. Раньше это было похоже на путешествие только с ограниченной картой, но теперь, после полного секвенирования генома, у нас есть гораздо лучшая, более подробная карта и мы знаем лучший маршрут, чтобы добраться до места назначения."
Затем исследователи применили алгоритм машинного обучения под названием HRDetect, который они ранее разработали для выявления опухолей с сигнатурами, вызванными мутациями в генах BRCA1 или BRCA2. Наличие варианта любого из этих двух генов значительно увеличивает индивидуальный риск развития рака груди, и специально для этих опухолей был разработан относительно новый класс противораковых препаратов, называемых ингибиторами PARP. Оценки HRDetect ранее предполагали, что у большей доли женщин в общей популяции могут быть опухоли, очень похожие на мутантные виды рака BRCA1 / BRCA2.
Взяв баллы, команда классифицировала каждого пациента на высокий, средний или низкий балл.
Пациенты, получившие высокие баллы, были теми, у кого были лучшие результаты при использовании текущих методов лечения тройного отрицательного рака молочной железы – они также, скорее всего, будут реагировать на ингибиторы PARP.
Удивительно, но у тех, у кого средний балл, были самые плохие результаты. Текущие методы лечения тройного отрицательного рака молочной железы имеют ограниченную эффективность, что позволяет предположить, что для борьбы с этими видами рака потребуются новые подходы.
Однако генетические изменения и сигнатуры, выявленные с помощью WGS, дали ключ к разгадке механизмов, управляющих этими опухолями, что, в свою очередь, может помочь в разработке новых лекарств.
Пациенты с низкими показателями также имеют плохие результаты, хотя и не такие плохие, как пациенты в промежуточной группе. Тем не менее, профиль WGS в некоторых из этих опухолей предполагает биологические аномалии, которые потенциально могут быть нацелены на существующие лекарства или лекарства, которые в настоящее время проходят клинические испытания, такие как так называемые ингибиторы контрольных точек или ингибиторы AKT.
«Используя полногеномное секвенирование, мы можем действительно различать опухоли, которые могут или не могут реагировать на текущие лекарства, среди пациентов с тройным отрицательным раком груди, тип рака груди, который мы все еще пытаемся хорошо лечить», – говорит первый автор д-р Йохан Стааф из Департамента. клинических наук, Лундский университет, Швеция.
«Но важно то, что этот подход также дает нам ключ к разгадке некоторых механизмов, которые работают неправильно в опухолях с плохим исходом, и, следовательно, как мы можем лечить эти опухоли по-другому или как мы могли бы разработать новые лекарства."
Скорость технологии секвенирования достигла такого уровня, что WGS может быть проведен за 24 часа, с еще 24-48 часами для анализа данных.
Теоретически, таким образом, должна существовать возможность предлагать всем пациентам скрининг всего генома как нечто само собой разумеющееся, позволяя получать персональные данные об их опухоли и возможных вариантах лечения.
«Потенциал секвенирования всего генома для раскрытия индивидуального подхода к лечению рака огромен», – говорит д-р Ник-Зайнал. "В прошлом стоимость и проблемы с управлением огромным объемом данных создавали препятствия для его широкого применения. Но мы приближаемся к тому времени, когда его можно будет регулярно предлагать всем пациентам, что может изменить лечение даже трудно поддающихся лечению раковых заболеваний."