«Наши результаты демонстрируют фундаментальную причинную роль активации нейронов LC в осуществлении контроля внимания путем избирательной модуляции нейронной активности в целевых областях», – пишут авторы исследования из исследовательской группы Сусуму Тонегава, профессора биологии Пикауэра и профессора биологии Пикауэра. Неврология в лаборатории генетики нейронных цепей RIKEN-MIT в Институте обучения и памяти Пикауэра и Медицинском институте Говарда Хьюза.
Фармакологические исследования и исследования повреждений контроля внимания у людей и других млекопитающих показали, что эту роль могут играть продуцирующие норэпинефрин или норадренергические нейроны в ЦП, но наиболее убедительные доказательства были коррелятивными, а не причинными, сказала ведущий автор исследования Андреа Бари. научный сотрудник лаборатории Тонегава. В новом исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, команда продемонстрировала четкую причинно-следственную связь, используя оптогенетику для специфического контроля норадренергических нейронов LC у мышей с временной и пространственной точностью, когда грызуны выполняли три задачи по контролю внимания. Манипуляции сразу и надежно повлияли на работоспособность грызунов.
«Впервые мы демонстрируем, что активация LC в реальном времени с помощью клеточно-специфических методов вызывает этот эффект», – сказал Бари.
По словам авторов, полученные результаты могут внести важный вклад в усилия по лучшему пониманию и лечению психических расстройств, при которых нарушается контроль внимания или любой из его составляющих способностей, таких как дефицит внимания и синдром гиперактивности (СДВГ).
«Пациенты с СДВГ могут страдать как от отвлекаемости, так и от импульсивности», – сказал соавтор и ученый-исследователь Мишель Пигнателли, – «но у вас также могут быть случаи, в основном характеризующиеся невнимательным представлением или гиперактивно-импульсивным представлением. Возможно, мы сможем разработать новые стратегии борьбы с различными типами СДВГ."
Неожиданно исследование также подняло новые вопросы о роли LC в тревожности, сказал Бари, потому что, к удивлению команды, стимуляция активности LC также снизила тревожность у мышей.
Локус фокус
После разработки своего метода двунаправленного оптогенетического контроля над норадренергическими LC нейронами – что означает, что с помощью света разных цветов они могут либо стимулировать, либо подавлять активность – исследователи протестировали эффекты каждой манипуляции на мышах. В первом задании грызунам пришлось ждать семь секунд, прежде чем полусекундная вспышка света указала, в какой из двух порталов им следует ткнуть носом, чтобы получить награду за еду.
Мыши, у которых нейроны LC были оптогенетически стимулированы, чаще выполняли задачу правильно и делали меньше преждевременных движений, чем без манипуляций. Мыши, у которых нейроны LC были подавлены, выполняли задачу правильно реже (меньшее внимание означало отсутствие этой световой вспышки) и прыгали с пистолета чаще, чем обычно.
Затем исследователи обучили мышей второй поведенческой парадигме, основанной на задаче пространственной подсказки Познера, широко используемой в когнитивной нейробиологии человека. В этой задаче мыши, прежде чем увидят свет, который отмечает правильный портал (на этот раз в течение трех секунд), они увидят мигающую "подсказку". Иногда эта реплика будет на противоположной стороне, иногда посередине, а иногда и на правильной стороне. Опять же, стимуляция LC улучшила правильную производительность и подавила импульсы, и снова ингибирование уменьшило правильность и увеличило количество импульсов, но теперь исследователи узнали кое-что новое, основанное на времени реакции мышей.
Мыши с стимулированной LC не показали разницы во времени реакции, потому что они были сосредоточены на фактической цели, но мыши с ингибированной LC показали различия во времени реакции, потому что они были отвлечены сигналом – когда он был не на той стороне, они реагировали медленнее, чем обычно, и когда сигнал был на правильной стороне, они реагировали быстрее.
В третьем задании мышей подвергали как поведенческим испытаниям, так и оптогенетическим манипуляциям по-разному.
На этот раз мыши столкнулись с возможностью постоянного отвлечения внимания посторонним светом, пока они ждали фактического трехсекундного сигнала о местонахождении награды за еду. Те же результаты, что и прежде, повторились, за одним исключением. В тех случаях, когда не было отвлекающих факторов, с тремя долгими секундами на то, чтобы заметить сигнал, мыши с ингибированным LC не перестали правильно выполнять задачу.
Показали дефицит только среди отвлекающих факторов.
Чтобы по-настоящему понять, являются ли фокус внимания и контроль импульсов независимыми или диссоциативными, команда решила контролировать активность LC и высвобождение норэпинефрина не в основных телах нейронов, как раньше, а только там, где их длинные проекции связаны с определенными областями мозга. префронтальная кора (ПФК).
Продолжая некоторые из предыдущих исследований Бари и намеки на другие исследования, они нацелены на дорсо-медиальный ПФК (dmPFC) и вентро-латеральную орбитофронтальную кору (vlOFC). В этих экспериментах они обнаружили, что стимуляция LC-соединений в dmPFC повышает правильную производительность, но не снижает преждевременные ответы. Между тем, стимуляция соединений LC в vlOFC не улучшила правильную работу, но уменьшила преждевременные ответы.
«Здесь мы применили поведенческие, оптогенетические и генетические методы нейронной цепи, которые обеспечивают высокую степень временной и клеточной специфичности для манипулирования и регистрации активности норадренергических нейронов в ЦП и демонстрируют причинную связь между временной модуляцией норэпинефрина в ЦП. и контроль внимания ", – пишут авторы. «Наши результаты показывают, что контроль внимания за поведением модулируется синергетическими эффектами двух диссоциируемых коерулео-кортикальных путей, при этом проекции LC на dmPFC усиливают внимание, а проекции LC на vlOFC снижают импульсивность."
Меньше беспокойства
Тесты, показывающие, что стимуляция LC снижает тревожность, были выполнены в качестве меры предосторожности. По словам Пигнателли, многие исследования показали, что увеличение активности нейронов норэпинефрина LC увеличивает тревожность.
Это могло поставить под угрозу готовность мышей ковыряться в поисках еды или сделать их слишком импульсивными, поэтому команда проверила эффекты тревоги, прежде чем приступить к задачам по контролю внимания.
Бари сказал, что изучение удивительного преимущества стимуляции LC при тревоге может стать интересной областью для будущих исследований. Он сказал, что надеется дать больше… внимание.
Центр исследований мозга RIKEN, HHMI, фонд JPB, Национальные институты здравоохранения, стипендия Human Frontier Science Forgram, Национальный фонд естественных наук Китая и Пекинская инициатива по изучению мозга поддержали исследование.