Организмы во всех царствах жизни в решающей степени полагаются на молекулу, называемую ацетил-КоА, которая питает важные биохимические процессы в клетках, такие как производство жирных кислот и холестерина. Однако ацетил-КоА не всегда легко доступен. Для его производства фермент АТФ цитратлиаза (ACLY) должен запустить последовательность химических реакций с участием других молекул, таких как цитрат и кофермент А. Это делает ACLY критически важным компонентом клеточного производства жирных кислот и холестерина, которые стали печально известными в нашем восприятии рациона человека, но при этом являются важными молекулами для жизни и целостности клеток.
Однако, несмотря на десятилетия исследований биосинтетического цикла, управляемого ACLY, и его важности во многих аспектах физиологии и болезней, трехмерная структура ACLY и его роль в качестве биосинтетической фабрики оставались очень плохо изученными.
Итак, исследование, возглавляемое доктором.
Кеннет Верстрете в исследовательской группе, координируемой проф. Саввас Саввидес (Центр исследований воспаления VIB-UGent) добился больших успехов в понимании ACLY и реакций, которые он регулирует. Узнать больше об ACLY было очень сложно из-за размера и модульной природы этого фермента. Используя комплексный структурный подход, который выиграл от плодотворного сотрудничества с командами из EMBL (Гамбург, Германия) и ISB-CNRS (Гренобль, Франция), исследователи VIB смогли определить структуры ферментов ACLY с высоким разрешением в различных сферах жизни. , включая людей.
Такое международное сотрудничество по-прежнему имеет решающее значение для новаторских исследований. По словам проф. Саввас Саввидес: «Эта работа является результатом больших совместных усилий в духе интегративной структурной биологии и опирается на современные подходы и щедрый доступ к европейским установкам синхротронного излучения для структурных исследований."
Представленные структурные снимки показали, что ACLY может принимать различные структурные состояния как часть многоступенчатого механизма реакции, ведущего к образованию ацетил-КоА.
Кроме того, исследователи сделали новые открытия в области эволюции цитрат-синтазы, первого фермента окислительного цикла Кребса. Этот цикл отвечает за производство энергетических единиц в клетках и является одним из самых фундаментальных биохимических путей на Земле. Команда обнаружила, что цитрат-синтаза произошла от предкового модуля цитрил-КоА-лиазы, который работает в обратном цикле Кребса, обнаруженном у широкого круга бактерий. Этот молекулярный переход – от цитрил-КоА-лиазы к цитрат-синтазе – ознаменовал ключевой шаг в эволюции метаболизма на Земле и указывает на то, что обратный цикл Кребса предшествует окислительному циклу Кребса.
Это важное эволюционное открытие, ускользавшее от ученых на протяжении десятилетий. Доктор. Кеннет Верстрете объясняет: «Наше« турне »структурное исследование механизма и эволюции ACLY как центрального метаболического фермента готово изменить наше понимание биохимии и будет способствовать усилиям по нацеливанию на ACLY человека при широко распространенных метаболических заболеваниях и раке."
Центральная роль ACLY в метаболизме человека обусловила его возможную терапевтическую значимость. Например, для поддержки роста опухоли многие раковые клетки показывают увеличение производства жирных кислот, что зависит от ACLY. Фактически, при раке груди и легких наблюдается повышенная активность ACLY. Кроме того, ACLY в печени является терапевтической мишенью при метаболических нарушениях, отмеченных высокими уровнями триглицеридов и холестерина в крови.
В настоящее время наиболее передовым лекарственным веществом, нацеленным на ACLY, является бемпедоевая кислота, которая проходит клиническую оценку как многообещающее средство для снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (холестерина ЛПНП, «нездорового» типа), связанного с атеросклерозом. Доктор.
Verstraete и его коллеги ожидают, что предоставленные ими подробные структурные и функциональные идеи будут способствовать терапевтическому нацеливанию ACLY человека при метаболических заболеваниях и раке.