Теперь исследователи обнаружили еще одну причину серьезности этой двойной инфекции, определив новый механизм вирулентности поверхностного белка на бактериях, вызывающих пневмонию S. пневмония. Это понимание пришло более чем через три десятилетия после открытия этого поверхностного белка, называемого пневмококковым поверхностным белком А, или PspA.
Этот новый механизм был упущен в прошлом, потому что он способствует прикреплению бактерий только к мертвым или умирающим эпителиальным клеткам легких, а не к живым клеткам. Ранее исследователи обычно использовали монослои здоровых клеток легких для поиска бактериальных адгезинов, которые способствуют инфекции.
Было обнаружено, что вирусное уничтожение клеток легких во время гриппа создает основу для S. прикрепление пневмонии к дыхательным путям, что усугубляет болезнь и пневмонию.
Исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, возглавил Карлос Ориуэла, доктор философии.D., и Дэвид Брилес, Ph.D., профессор и почетный профессор кафедры микробиологии Университета Алабамы в Бирмингеме.
Ориуэла и Брилес говорят, что их результаты дают дополнительное объяснение того, как заражение вирусом гриппа A, за которым следует S. pneumoniae суперинфекция – вызывает тяжелую пневмонию и высокий уровень смертности. Механизм также указывает на возможные улучшения в лечении болезней и вакцинации.
Исторический пример смертельной синергии инфекции гриппа, за которой следует S. pneumoniae обнаружена в образцах легких от пандемии испанского гриппа 1918 года, в результате которой погибло от 40 до 50 миллионов человек – в подавляющем большинстве этих образцов была выявлена коинфекция или вторичная инфекция, вызванная S. пневмония.
Исследование UAB по PspA началось с некоторых потрясающих результатов экспериментальных инфекций легких мышей, зараженных гриппом A, за которыми следовали мыши S дикого типа. пневмония с интактным геном PspA или мутантный S. pneumoniae без PspA.
Гомогенаты легких мышей, инфицированных диким типом, имели гораздо большее количество S. бактерии пневмонии, чем легкие, инфицированные мутантом. Однако, когда исследователи промыли внутреннюю часть легких и собрали эту жидкость бронхоальвеолярного лаважа, они подсчитали аналогичное количество S дикого типа. пневмония и мутант.
"Этот неожиданный результат был интерпретирован как означающий, что S дикого типа. pneumoniae были более устойчивы к смещению, чем S. пневмония с делецией гена pspA, и это послужило основанием для дальнейших экспериментов », – сказал Ориуэла.
С помощью этого ключа исследователи смогли показать, что PspA действует как адгезин к умирающим клеткам-хозяевам в дополнение к нескольким другим ранее установленным механизмам вирулентности. Исследователи также подробно описали молекулярный механизм этой бактериальной адгезии.
И инфекция гриппа A, и высвобождение S. pneumoniae, токсин, пневмолизин, вызывает гибель эпителиальных клеток легких. Когда они умирают, остатки фосфатидилсерина в клетках переворачиваются на внешнюю клеточную мембрану, где они связываются с ферментом-хозяином глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой, или GAPDH. В свою очередь, S. pneumoniae PspA на поверхности бактерий связывается с GAPDH. PspA-GAPDH-опосредованное связывание с клетками легких увеличивает S. pneumoniae в нижних дыхательных путях, что было усилено воздействием пневмолизина или сочетанной инфекцией вирусом гриппа А.
Тесты с фрагментами белка PspA показали, что часть белка из 52 аминокислот – от аминокислоты 230 до 281 – необходима для связывания GAPDH. Внедрение одного из этих связывающих фрагментов в легкие инфицированных гриппом мышей снизило тяжесть заболевания S. pneumoniae суперинфекция, предположительно в результате конкуренции за связывание.
«Наши результаты подтверждают нацеливание на регионы PspA для разработки терапевтических средств и вакцин против суперинфекций гриппа A / Streptococcus pneumoniae», – сказал Ориуэла. "Важно отметить, что, несмотря на то, что с момента открытия прошло более 30 лет, ранее не было показано, что PspA действует как адгезин. Таким образом, наше открытие роли PspA в приверженности существенно расширяет наши знания о взаимодействиях S. pneumoniae с хозяином."