Исследователи обнаружили, что помимо известной способности блокировать производство соединений для роста клеток, препарат DFMO (дифторметилорнитин) действует непосредственно на бактерию Helicobacter pylori, снижая ее вирулентность. ЧАС. pylori является основной причиной рака желудка.
Результаты, опубликованные в выпуске журнала Proceedings of the National Academy of Sciences от 12 марта, поддерживают дальнейшие исследования DFMO для профилактики рака желудка, третьей по значимости причины смертности от рака во всем мире.
ЧАС. pylori поражает желудки половины населения, но только у 1 процента инфицированных развивается рак желудка. Хотя можно вылечить инфекцию, чтобы предотвратить рак желудка, неясно, кого лечить. Кроме того, насекомое может оказывать благотворное влияние – рефлюксные заболевания пищевода, астма и другие аллергические заболевания чаще возникают у людей, не инфицированных H. пилори.
"ЧАС. pylori эволюционировала вместе с людьми по крайней мере 60 000 лет, возможно, дольше, и попытки предотвратить рак желудка путем устранения инфекции с помощью широкого использования антибиотиков не обязательно хорошая идея », – сказал Кейт Уилсон, доктор медицины, Томас Ф. Frist Sr. Профессор медицины и профессор патологии, микробиологии и иммунологии.
"Наше исследование предполагает, что можно снизить вирулентность бактерий, не устраняя ее. Это умозрительный и необычный способ думать об инфекции, но это может быть интересная стратегия."
Уилсон, который также руководит Центром воспаления слизистой оболочки и рака им. Вандербильта, и его команда ранее связали производство соединений для роста клеток, называемых полиаминами, с развитием рака желудка в H. pylori-инфицированная модель животного. Они продемонстрировали, что лечение животных DFMO, который ингибирует фермент, который является ключевым для производства полиаминов, предотвращает рак желудка.
Их результаты являются основой для продолжающихся клинических испытаний DFMO для профилактики рака желудка в Гондурасе и Пуэрто-Рико.
Пациенты с предзлокачественными новообразованиями в желудке, определенными с помощью эндоскопии, включены в испытание DFMO и будут изучены на предмет прогрессирования заболевания.
Для дальнейшего изучения того, как работает DFMO, J. Каролина Сьерра, доктор философии, преподаватель медицины, собрала H. pyloribacteria от инфицированных животных, которые получали (или не лечили) DFMO. С помощью теста in vitro она оценила активность одного из основных H. факторы вирулентности pylori, белок под названием CagA.
CagA «вводится» в эпителиальные клетки желудка, где он участвует в онкогенных сигнальных путях.
«Мы заметили, что штаммы бактерий, происходящие от животных, получавших DFMO, обладают пониженной способностью перемещать этот фактор вирулентности в эпителиальные клетки», – сказал Сьерра.
Исследователи обнаружили, что лечение DFMO – у животных или in vitro – вызывало мутации в H. pylori, кодирующий CagY, часть механизма транслокации, который вводит CagA в клетки.
Они продемонстрировали, что животные, инфицированные H. pylori, содержащие мутации в гене CagY, не развивали рак желудка.
Это открытие, по словам Уилсона, подтверждает использование DFMO или других инструментов для уменьшения H. pylori для профилактики рака.
«Этот препарат (DFMO), который ингибирует очень специфический ферментативный путь, также имеет то, что некоторые называют« нецелевым »действием: он вызывает мутации в H. pylori, который влияет на транслокацию CagA, – сказал Уилсон. "Подавляющее большинство рака желудка связано со штаммами, которые являются CagA-положительными.
Если этот препарат мешает активности CagA, это дополнительный бонус."
Исследователи проанализируют H. pylori, выделенные у участников испытания DFMO в Гондурасе и Пуэрто-Рико, чтобы определить, наблюдается ли аналогичное снижение бактериальной вирулентности у людей.
Это исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (гранты CA190612, CA116087, CA028842, AT004821, AT006896), премией Veterans Affairs Merit Review Award, Американской кардиологической ассоциацией, Фондом Томаса Ф. Frist Sr. Фонд и Центр воспаления слизистых оболочек и рака имени Вандербильта.