Результаты, опубликованные в выпуске журнала Science от 2 апреля 2021 года, дают новое понимание генетических структур, участвующих в старении и нейродегенерации, и могут указывать на разработку потенциальных новых методов лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и других возрастных деменций. расстройства.
«Это исследование впервые показывает, что есть участки генома, которым нейроны отдают приоритет, когда дело доходит до восстановления», – говорит профессор и президент Salk Расти Гейдж, соавтор статьи. «Мы взволнованы тем, что эти открытия могут изменить наш взгляд на многие возрастные заболевания нервной системы и потенциально исследовать восстановление ДНК в качестве терапевтического подхода."
В отличие от других клеток, нейроны обычно не заменяются со временем, что делает их одними из самых долгоживущих клеток в организме человека. Их долголетие делает еще более важным то, что они восстанавливают повреждения в своей ДНК по мере старения, чтобы поддерживать свою функцию на протяжении десятилетий человеческой жизни.
По мере взросления способность нейронов к генетическому восстановлению снижается, что может объяснить, почему у людей развиваются связанные с возрастом нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона.
Чтобы изучить, как нейроны поддерживают здоровье генома, авторы исследования разработали новую технику, которую они назвали Repair-seq.
Команда произвела нейроны из стволовых клеток и скармливала им синтетические нуклеозиды – молекулы, которые служат строительными блоками для ДНК. Эти искусственные нуклеозиды можно было найти с помощью секвенирования ДНК и визуализации, показав, где нейроны использовали их для восстановления ДНК, которая была повреждена нормальными клеточными процессами.
Хотя ученые ожидали некоторой расстановки приоритетов, они были удивлены тем, насколько сосредоточены нейроны на защите определенных участков генома.
«То, что мы увидели, было невероятно резкими, четко очерченными областями восстановления; очень сфокусированными областями, которые были значительно выше фоновых уровней», – говорит со-первый и соавтор-корреспондент Дилан Рид, бывший постдокторант Солка, а теперь научный сотрудник Vertex. Фармацевтика. «Белки, которые находятся в этих« горячих точках », причастны к нейродегенеративным заболеваниям, и эти участки также связаны со старением."
Авторы обнаружили около 65000 горячих точек, которые покрывают около 2 процентов нейронального генома.
Затем они использовали подходы протеомики, чтобы определить, какие белки были обнаружены в этих горячих точках, включая многие белки, связанные со сплайсингом. (Они участвуют в возможном производстве других белков.Многие из этих сайтов оказались довольно стабильными, когда клетки были обработаны повреждающими ДНК агентами, и было обнаружено, что наиболее стабильные горячие точки репарации ДНК тесно связаны с сайтами, где прикрепляются химические метки («метилирование»), которые лучше всего подходят для прогнозирование возраста нейронов.
Предыдущие исследования были сосредоточены на выявлении участков ДНК, которые страдают генетическим повреждением, но это первый раз, когда исследователи искали места, где геном сильно восстанавливается.
«Мы изменили парадигму с поиска повреждений на поиск ремонта, и именно поэтому мы смогли найти эти горячие точки», – говорит Рид. "Это действительно новая биология, которая может в конечном итоге изменить то, как мы понимаем нейроны в нервной системе, и чем больше мы это понимаем, тем больше мы можем искать для разработки методов лечения возрастных заболеваний."
Гейдж, заведующий кафедрой Ви и Джона Адлера по исследованиям возрастных нейродегенеративных заболеваний, добавляет: «Понимание того, какие области генома уязвимы для повреждений, – очень интересная тема для нашей лаборатории. Мы думаем, что Repair-seq станет мощным инструментом для исследований, и мы продолжаем изучать дополнительные новые методы для изучения целостности генома, особенно в отношении старения и болезней."