«Я хочу провести еще немного исследований, но мы довольно близки к тому, чтобы определить высокий NF-kB в качестве предиктора ответа», – говорит Кэрол Амато, доктор медицины, исследователь Центра рака CU и старший профессиональный научный сотрудник.
Одним из факторов, предположительно создающих «горячую» опухоль, является общее бремя мутаций опухоли – общее количество мутаций, содержащихся в опухоли, – при этом идея состоит в том, что большее количество мутаций создаст больше различий между опухолью и здоровой тканью, что приведет к более высокой вероятности что иммунная система распознает опухолевую ткань как чужеродную и будет работать над ее устранением.
Тем не менее, Амато и его коллеги, включая Уильяма Робинсона, доктора медицинских наук и первого автора Кейта Уэллса, доктора медицины, показывают, что хотя общее бремя мутаций опухоли может увеличить вероятность важных генетических изменений, способность иммунной системы видеть опухолевую ткань может в большей степени зависеть от конкретных , важные изменения, чем общее бремя мутаций.
Чтобы выяснить, что это за изменения, группа использовала образцы пациентов, собранные в течение десяти лет лабораторией Робинсона в биорепозитории рака кожи в Колорадо.
«По сути, несколько лет назад мы решили провести секвенирование всего экзома в нашем биорепозитории, всего около 500 образцов меланомы. В этом проекте мы спросили, кто из этих 400 пациентов лечился с помощью иммунотерапии и могут ли генетические или геномные особенности их опухолей предсказать реакцию на лечение », – говорит Амато.
Из 52 пациентов, получавших иммунотерапию против PD1, 21 положительно отреагировал на терапию, а 31 показал незначительную пользу или ее отсутствие. Шестьдесят семь процентов из тех, кто дал положительный ответ, имели изменения в генах, связанных с сигнальным путем NF-kB, по сравнению только с 19 процентами у пациентов, опухоли которых не реагировали на иммунотерапию.
«NF-kB – сложный путь – иногда это плохо, а иногда хорошо. Контекст клетки может отличаться от контекста лечения », – говорит Амато.
Она имеет в виду, что, с одной стороны, сверхактивная передача сигналов NF-kB участвует в развитии многих видов рака («иногда это плохо»). Но с другой стороны, чрезмерно активная передача сигналов NF-kB может также позволить иммунотерапии лучше воздействовать на существующие виды рака («иногда это хорошо»).
«Мы показываем, что рак с изменениями, которые чрезмерно активируют NF-kB, может лучше выиграть от иммунотерапии», – говорит Амато.
Точно, почему это так, сложно и требует изучения сигнального пути NF-kB к конкретной мутации в NFKBIE, негативном регуляторе NF-kB. Эта мутация, G34E, обнаруженная только в опухолях, ответивших на иммунотерапию, имеет эффект, подобный удалению ограничителя на NF-kB, что позволяет увеличить активацию этого пути.
Затем, когда он был особенно активирован, фактор транскрипции NF-kB смог перейти в ядро клетки, где он усилил экспрессию гена CD83.
«И именно CD83, по нашему мнению, повышает чувствительность опухоли к иммунотерапии», – говорит Амато, объясняя это действие тем, что CD83 может представлять антигены на поверхности опухолевых клеток, которые делают эти клетки более заметными для иммунной системы.
Когда группа искусственно увеличила мутации NFKBIE G34E, они увидели усиление передачи сигналов NF-kB. И эта активность не зависела от многих генетических изменений, обычно наблюдаемых при меланоме, например, мутаций BRAF и NRAS.
«Даже помимо бремени мутации опухоли, эти специфические изменения могут помочь врачам предсказать, какие пациенты с меланомой ответят, а какие нет на иммунотерапию против PD1», – говорит Амато.