В последние годы борьба с раком с помощью иммунной системы вошла в клиническую практику и приобрела все большее значение как терапевтический подход. В современных методах лечения используются так называемые ингибиторы иммунных контрольных точек. Иммунные контрольные точки расположены на поверхности раковых клеток и замедляют иммунный ответ. Нацеливание на эти контрольные точки может ослабить этот тормоз, вызванный опухолью.
Другой стратегией, разработанной раковыми клетками для избежания иммунного ответа, является производство фермента индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO1), который метаболизирует триптофан в кинуренин и тем самым препятствует иммунному ответу двумя способами: с одной стороны, истощение триптофана отрицательно влияет на рост Т-клеток, центрального компонента иммунного ответа, которые ищут и блокируют раковые клетки. С другой стороны, продуцируемый кинуренин ингибирует Т-клетки в непосредственном окружении раковых клеток.
Новые ингибиторы IDO1 – Квест продолжается
IDO1 находится в центре внимания фармацевтических исследований из-за его способности вызывать рак.
Однако поиск ингибиторов IDO1 до сих пор был лишь умеренно успешным, и первый клинически протестированный ингибитор IDO1, эпакадостат, практически не показал какого-либо эффекта в клинических испытаниях. Однако пока не удалось доказать, действительно ли ингибитор блокирует IDO1 в опухоли и достаточна ли использованная доза.
При открытии лекарств используются экспериментальные процедуры тестирования, так называемые анализы, для поиска новых модуляторов заболеваний в больших библиотеках, состоящих из тысяч соединений.
Для этой цели применяются в основном биохимические анализы, когда биохимическая реакция нарушается, если вещество проявляет ингибирующий эффект в анализе. Однако этот метод имеет определенные недостатки и ограничения, так как тест проводится в пробирке, а не в естественной клеточной среде фермента. Например, такие ферменты, как IDO1, менее стабильны и более активны вне защитной оболочки клетки.
Кроме того, бесклеточные анализы не могут обнаружить косвенные ингибиторы фермента, которые, например, мешают его выработке или важным сопутствующим факторам.
Новый клеточный анализ обнаруживает ингибиторы IDO1 с различными механизмами действия
Ученые под руководством Герберта Вальдмана и Славы Циглера разработали клеточный анализ для открытия новых ингибиторов IDO1, который преодолевает ограничения бесклеточных анализов. Элизабет Хеннес, аспирантка MPI и первый автор исследования, использовала датчик, который измеряет превращение триптофана, субстрата IOD1, в продукт метаболизма кинуренин в культуре клеток и тем самым определяет активность IDO1.
На основе этой стратегии тестирования несколько сильнодействующих ингибиторов с различными механизмами действия были идентифицированы из библиотеки, состоящей из более чем 150 000 химических веществ: к ним относятся вещества, которые непосредственно выключают IDO1, а также косвенные ингибиторы, которые предотвращают производство самого IDO1 или его важный кофактор гем.
«К сожалению, предыдущие попытки найти соединение, которое эффективно останавливает канцерогенную активность IDO1 в опухолях, не увенчались успехом. Однако разработка новых соединений, которые могут отключать IDO1 с помощью различных механизмов действия, может быть многообещающим подходом для иммунотерапии в борьбе с раком.
Мы надеемся, что наш недавно разработанный клеточный анализ может внести свой вклад в эту область исследований », – говорит Слава Циглер.