Исследование было опубликовано в журналах Nature Communications и Current Science Daily, а также опубликовано в недавнем сообщении в блоге сообщества Nature Research Microbiology.
Потребность в новых антибиотиках Устойчивые к антибиотикам бактерии представляют растущую угрозу для здоровья человека, вызывая острую необходимость в разработке новых антибиотиков.
«Возрастает интерес к бактериофагам и их потенциалу в качестве антибактериальных агентов для борьбы с патогенными бактериями», – сказал директор Центра фаговых технологий Райланд Янг, доктор философии.D., кто руководил исследованием. "Это в значительной степени связано со способностью" генов лизиса "фага вызывать разрушение клеток в бактериальном хозяине."
Сотрудник лаборатории в перчатках Потребность в новых и более эффективных антибиотиках повысила интерес к бактериофагам как возможным средствам борьбы с патогенными бактериями.
Большинство фагов могут вызвать разрыв клетки-хозяина – процесс, называемый лизисом. Они также выпускают новые вирионы фагов-потомков, которые генетически и структурно идентичны родительскому вирусу.
«Маленькие фаги, такие как те, на которых сосредоточено это исследование, производят единственный белок, который вызывает лизис хозяина», – сказал Янг. «По сути, вирус производит« белковый антибиотик », который вызывает лизис таким же образом, как и антибиотики, такие как пенициллин, – нарушая многоступенчатый процесс биосинтеза клеточной стенки. Когда инфицированная клетка пытается разделиться, она взрывается, потому что не может создать новую клеточную стенку между дочерними клетками."
Он сказал, что эти небольшие лизисные белки могут стать моделью для совершенно нового класса антибиотиков.
Цель и основные результаты исследования. Исследование сосредоточено на характеристике генов лизиса левивирусов, бактериофагов, содержащих небольшие геномы одноцепочечной РНК, содержащие всего от трех до четырех генов.
Обнаружены десятки тысяч левивирусов. Среди известных генов левивирусов – Sgl, что означает «лизис одного гена».Sgl кодирует белок, который вызывает разрушение клеток бактерий.
Многие левивирусы содержат гены Sgl, но они остаются «скрытыми» от исследователей, поскольку они маленькие, чрезвычайно разнообразны и могут быть встроены в другие гены.
«Мы хотели обнаружить эти« скрытые »гены лизиса в фагах с одноцепочечной РНК, а также понять, как их структура и эволюция могут помочь в разработке новых, более эффективных антибиотиков», – сказал Картик Чамакура, доктор философии.D., научный сотрудник центра и первый автор исследования. «Мы также хотели изучить, как можно идентифицировать определенные молекулярные мишени внутри бактерий и использовать их для разработки антибиотиков."
Доктор. Картик Чамакура в лаборатории Центра фаговых технологий ищет новые источники антибиотиков Картик Чамакура, доктор философии.D., научный сотрудник Центра фаговых технологий Техасского университета A&M был первым автором исследования. (Фото Texas A&M AgriLife)
В этом исследовании исследователи смогли идентифицировать 35 уникальных Sgls, которые оказывали литическое или деструктивное действие на E. coli, сказал Чамакура. Команда также определила, что каждый из этих Sgls потенциально может представлять отдельный механизм лизиса клеток-хозяев.
Чамакура также отметил, что предыдущие исследования показали, что известные фаги с одноцепочечной РНК имеют высокую частоту мутаций.
«Высокая частота мутаций позволяет этим фагам заражать новые виды бактерий», – пояснил он. "Чтобы избежать новых хозяев, фаги должны либо изменить существующий ген Sgl, либо развить новый ген Sgl. Несмотря на очень короткую общую длину геномной РНК, эти фаги могут кодировать два или более Sgls или прото-Sgls для литической активности по уничтожению нескольких бактериальных хозяев."
Другим далеко идущим аспектом исследования было наблюдение, что большая часть Sgls, обнаруженных в ходе исследования, возникла и эволюционировала внутри гена белка репликации фага, или Rep.
«Было обнаружено непропорциональное количество – 22 из 35 кандидатов Sgls или Sgl – встроенных в ген Rep», – сказал Чамакура. «Наложение местоположения генов Sgl на соответствующие последовательности Rep выявило, что большинство генов Sgl эволюционировали в менее консервативных областях Rep.
Это может означать, что более сильно расходящиеся области генома левивируса, такие как ген Rep, могут служить «горячими точками» для эволюции Sgl."
Он сказал, что исследование геномов также показало, что близкородственные фаги показали значительные доказательства эволюции гена de novo.
«Это указывает на то, что некоторые из этих Sgls не произошли от существующих генов, а были по существу созданы с нуля в тех частях генома, которые не кодируют какие-либо функциональные молекулы», – сказал Чамакура. "Следовательно, фаг с одноцепочечной РНК может иметь два или более гена лизиса на разных стадиях эволюции генов."
Обзор исследования и потенциал
В целом, Чамакура сказал, что исследования показывают, что Sgls чрезвычайно разнообразны и остаются в значительной степени неиспользованными в качестве источника пептидов, которые могут использоваться в белковых антибиотиках для атаки на клеточную функцию бактерий.
Микроскопические изображения E. клетки кишечной палочки, подвергающиеся лизису
«Путем анализа относительно небольшой выборки из всей левивирусной вселенной мы обнаружили множество небольших пептидов, которые выполняют критическую функцию в жизненном цикле РНК-вирусов», – сказал он. «Мы также показали, что левивирусы легко развивают гены Sgl и иногда имеют более одного гена на геном. И поскольку эти гены практически не имеют сходства друг с другом или с ранее известными генами Sgl, они представляют собой богатый источник потенциальных белковых антибиотиков."
Он сказал, что исследование также должно быть полезно для раскрытия небольших генов и их биологических функций в РНК-вирусах более сложных организмов, таких как растения и животные, а также предоставит хорошую модель для изучения того, как эволюционируют новые гены.
«Дальнейшие исследования могут включать использование этих пептидов для определения целей для разработки антибиотиков», – сказал он.