Используя геномику, команда отслеживала изменения ДНК, происходящие в образцах меланомы, переданных пациентами, по мере прогрессирования их болезни, вплоть до момента смерти пациента. Это выявило драматические и хаотические генетические изменения, которые накапливались в клетках меланомы по мере развития рака, что дало ключи к потенциальным новым подходам к лечению этого заболевания.
Исследование, опубликованное в Nature Communications, возглавил профессор Марк Шеклтон, профессор, директор онкологии в Университете Альфреда и Монаша; Профессор Тони Папенфус, возглавляющий тему «Вычислительная биология» WEHI и соруководитель программы «Вычислительная биология рака» в онкологическом центре Питера МакКаллума; и доктор Исмаэль Вергара, вычислительный биолог из WEHI, Питер Мак и Австралийский институт меланомы.
С одного взгляда
Геномика использовалась для отслеживания изменений ДНК в образцах меланомы, предоставленных пациентами, заболевание которых рецидивировало и прогрессировало после лечения.
Исследование показало, что меланомы на конечной стадии приобрели драматические и хаотические генетические изменения, которые связаны с агрессивным ростом болезни и сопротивляемостью лечению.
Понимание генетических изменений, которые приводят к росту меланомы и устойчивости к лечению, может привести к новым подходам к лечению этого рака.
Отслеживание разрушительного рака
Меланома – третий по частоте диагноз рака в Австралии – вызывается повреждающими изменениями, происходящими в ДНК клеток кожи, называемых меланоцитами, обычно в результате воздействия ультрафиолетового (УФ) излучения солнечного света.
Эти генетические изменения приводят к неконтролируемому росту клеток, образуя меланому. По словам профессора Шеклтона, по мере того как клетки меланомы продолжают делиться, некоторые из них накапливают еще больше изменений ДНК, помогая им расти и распространяться еще быстрее.
«На ранних стадиях меланомы можно вылечить хирургическим путем. Однако иногда они повторяются и переходят в более агрессивные формы. Несмотря на то, что в этом контексте есть отличные новые методы лечения, для некоторых пациентов это прогрессирующее заболевание трудно лечить », – сказал он.
«Мы использовали секвенирование ДНК, чтобы задокументировать генетические изменения, которые произошли по мере рецидива и прогрессирования меланомы у пациентов."
Команда получила данные секвенирования генома опухолей, подаренных этими пациентами, и ввела их в математическую модель. Это показало, что по мере развития меланомы они приобретают все более драматические генетические изменения, которые существенно увеличивают первоначальное повреждение ДНК от ультрафиолетового излучения, которое в первую очередь вызвало меланому, – сказал профессор Папенфус.
"На ранних стадиях первичной меланомы в ДНК обнаружены изменения в результате воздействия ультрафиолета – сродни неправильно написанным словам в книге. Этих изменений было достаточно, чтобы позволить клеткам меланомы бесконтрольно расти в коже », – сказал он.
«Напротив, очень агрессивные меланомы на конечной стадии, в дополнение к сохранению большей части исходного повреждения ДНК, накапливают еще более драматические генетические изменения. У каждого пациента были клетки меланомы, в которых общее количество ДНК увеличилось вдвое – очень необычное явление, не наблюдаемое в нормальных клетках, – но, кроме того, большие сегменты ДНК были перегруппированы или потеряны – например, перемешанные или отсутствующие страницы в книга. Мы думаем, что этот поток изменений ДНК «перезарядил» гены, которые управляли раком, сделав болезнь более агрессивной.
"Геномы на поздних стадиях меланомы были полностью хаотичными. Мы думаем, что эти мутации происходят внезапной огромной волной, отличной от постепенных изменений ДНК, которые накапливаются под воздействием ультрафиолета в форме меланом на более ранних стадиях. Клетки меланомы, которые приобретают эти хаотические изменения, по-видимому, подавляют более ранние, менее аномальные, более медленно растущие клетки », – сказал профессор Папенфус.
Новое понимание меланомы
Профессор Шеклтон сказал, что исследование дало подробное объяснение того, как меланома меняется по мере роста, а также может дать подсказки о том, как можно лечить меланому.
«Мы нанесли на карту последовательные изменения ДНК, чтобы отслеживать распространение болезни в отдельных случаях, создав« родословные »клеток меланомы, которые росли, распространялись и менялись с течением времени у каждого пациента. При меланоме кожи на ранних стадиях изменения ДНК соответствовали УФ-повреждению, в то время как изменения, которые мы наблюдали при меланоме на более поздних стадиях, были совершенно дикими и были связаны с ускоренным ростом и распространением болезни, а также с уклонением от иммунной системы организма. защита.
Мы также можем связать некоторые изменения ДНК с развитием резистентности к лечению », – сказал он.
Исследование также выявило ключевые гены рака, которые могут способствовать росту и распространению меланомы.
«У многих пациентов с меланомой на поздней стадии были повреждены гены, которые, как известно, контролируют рост клеток и защищают структуру ДНК во время роста и деления клеток.
Когда эти гены не работают должным образом, рост клеток становится неконтролируемым, а ДНК внутри клеток становится еще более ненормальной – это эффект снежного кома. Полученные данные также предполагают, что методы лечения, основанные на этих разрушительных изменениях, могут быть полезны для лечения меланомы на поздней стадии », – сказал профессор Шеклтон.
В исследование были включены образцы опухолей из программы Питера Мака «Коллекция раковых тканей после смерти» (КАСКАД), в которой пациенты добровольно проходят быстрое вскрытие после их смерти.
«Вся наша команда хотела бы выразить нашу искреннюю благодарность пациентам и их семьям, участие которых в CASCADE сделало возможным это исследование. Мы надеемся, что полученные знания приведут к лучшему лечению людей с меланомой », – сказал профессор Шеклтон.
Исследование было поддержано Благотворительным фондом Лоренцо и Памелы Галли, NHMRC Австралии, Pfizer Australia, veski, Викторианским онкологическим агентством, грантом Европейской комиссии Horizon 2020, Викторианским институтом судебной медицины, Tobin Brothers Funerals, Фондом рака Питера МакКаллума. , Bioplatforms Australia, Австралийский институт меланомы, Онкологический совет Виктории, Викторианский биобанк рака, Мельбурнский проект меланомы и правительство Виктории.