Используя мышиные модели, исследователи определили и подтвердили новую цель лечения – токсичный белок, возникший в результате генетической мутации. Затем они успешно использовали семейство лекарств, известных как ASO (антисмысловые олигонуклеотиды), для нацеливания на цепи рибонуклеиновой кислоты (РНК), которые создали аномальный белок, чтобы остановить его производство. Это лечение уменьшило характерные симптомы ПМД и увеличило продолжительность жизни, что подтвердило клинический потенциал этого подхода.
Продемонстрировав эффективную доставку ASO к миелин-продуцирующим клеткам нервной системы, исследователи повысили перспективу использования этого метода для лечения других миелиновых заболеваний, возникающих в результате дисфункции этих клеток, включая рассеянный склероз (РС).
"Доклинические результаты были глубокими. Модели мышей PMD, которые обычно умирают в течение нескольких недель после рождения, могли жить полноценной жизнью после лечения ", – сказал Пол Тесар, главный исследователь исследования, профессор кафедры генетики и геномных наук в Школе медицины и Доктор. Дональд и Рут Вебер Гудман, профессор инновационной терапии. «Наши результаты открывают дверь для разработки первого метода лечения ПМД, а также нового терапевтического подхода для лечения других заболеваний миелина."
Соавторы исследования включают междисциплинарную команду исследователей из медицинской школы Ionis Pharmaceuticals Inc., Карлсбад, штат Калифорния, пионер-разработчик методов лечения, нацеленных на РНК, и клинику Кливленда.
Первый автор Мэтью Элитт работал в лаборатории Tesar в качестве медика и аспиранта Case Western Reserve.
PMD атакует молодых
ПМД – это редкое генетическое заболевание головного и спинного мозга, которое в первую очередь поражает мальчиков. Симптомы могут появиться в раннем младенчестве и начинаться с резких движений глаз и ненормальных движений головы. Со временем у детей развивается сильная мышечная слабость и ригидность, когнитивная дисфункция, трудности при ходьбе и неспособность достичь таких основных этапов развития, как речь. Болезнь сокращает продолжительность жизни, и люди с наиболее тяжелыми случаями умирают в детстве.
Заболевание возникает из-за ошибок в гене, называемом протеолипидным белком 1 (PLP1). Обычно этот ген производит протеолипидный белок (PLP), основной компонент миелина, который обертывает и изолирует нервные волокна, обеспечивая правильную передачу электрических сигналов в нервной системе.
Но неисправный ген PLP1 производит токсичные белки, которые убивают клетки, продуцирующие миелин, и препятствуют нормальному развитию и функционированию миелина, что приводит к тяжелой неврологической дисфункции у пациентов с ПМД.
PMD поражает несколько тысяч человек по всему миру. До сих пор ни одна терапия не уменьшила симптомы или не увеличила продолжительность жизни.
В течение почти десяти лет Тесар и его команда работали, чтобы лучше понять и разработать новые методы лечения миелиновых расстройств. Они добились ряда успехов, и их регенерирующие миелин препараты для лечения рассеянного склероза сейчас находятся в стадии коммерческой разработки.
Последние исследования
В ходе текущей лабораторной работы исследователи обнаружили, что подавление мутантного PLP1 и его токсичного белка восстанавливает клетки, продуцирующие миелин, продуцирует функционирующий миелин, уменьшает симптомы заболевания и увеличивает продолжительность жизни.
После подтверждения того, что PLP1 был их терапевтической целью, исследователи выбрали варианты доклинического лечения. Они знали, что мутации в гене PLP1 приводят к образованию дефектных цепей РНК, которые, в свою очередь, создают токсичный белок PLP.
Поэтому они объединились с Ionis Pharmaceuticals, лидером в области лечения РНК-таргетингом и пионером ASO.
Эти короткие цепочки химически модифицированной ДНК могут быть сконструированы так, чтобы связываться с конкретной мишенью РНК и блокировать производство ее белкового продукта.
Именно это и произошло в их исследованиях. В результате улучшился миелин и двигательная активность, а также значительно увеличилась продолжительность жизни. «ASO предоставили возможность отключить вызывающий заболевание белок в его источнике», – сказал Элитт.
Успешное клиническое использование ASO относительно ново, но недавние разработки кажутся многообещающими. В 2016 г.S.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первый препарат ASO для лечения неврологического расстройства, спинальной мышечной атрофии. Препарат Спинраза был разработан Ionis и коммерциализирован компанией Biogen Inc. В стадии разработки и клинических испытаний находятся другие методы лечения ASO, которые обещают помочь в лечении многих неврологических заболеваний, для которых на данный момент нет эффективных вариантов лечения.
Тесар сказал, что текущие и запланированные эксперименты в его лаборатории помогут направить будущую клиническую разработку ASO-терапии для PMD. Например, исследователи хотят больше узнать о том, насколько хорошо лечение работает после появления симптомов, как долго оно длится, как часто нужно проводить лечение и может ли оно быть эффективным для всех пациентов с ПМД, независимо от их конкретной формы болезнь.
«Хотя остаются важные вопросы исследования, я с осторожным оптимизмом смотрю на перспективу того, что этот метод перейдет в клиническую разработку и испытания для пациентов с ПМД», – сказал Тесар. "Я искренне надеюсь, что наша работа может иметь значение для пациентов с ПМД и их семей."