Это было целью нового исследования, проведенного учеными из Школы ветеринарной медицины Университета Пенсильвании, по изучению инфекции, вызываемой паразитом Cryptosporidium. Когда команда искала самые первые «опасные» сигналы, излучаемые хозяином, инфицированным паразитом, они проследили их не до иммунной клетки, как можно было ожидать, а до эпителиальных клеток, выстилающих кишечник, где Cryptosporidium устанавливает магазин во время инфекция.
Эти клетки, известные как энтероциты, поглощают питательные вещества из кишечника, и здесь было показано, что они предупреждают организм об опасности через молекулярный рецептор NLRP6, который является компонентом так называемой инфламмасомы.
«Вы можете думать о инфламмасомах как о системе сигнализации в доме», – говорит Борис Стрипен, профессор кафедры патобиологии Penn Vet и старший автор статьи, которая публикуется в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. "У него есть различные компоненты – например, камера, которая следит за дверью, и датчики на окнах – и после срабатывания он усиливает эти первые сигналы, чтобы предупредить об опасности и отправить призыв о помощи.
Клетки также имеют эти разные компоненты, и теперь мы представили, пожалуй, самый наглядный пример того, как конкретный рецептор в кишечнике действует как датчик важной кишечной инфекции."
Как правило, говорит Стрипен, исследователи сосредотачиваются на иммунных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, как на первых, кто обнаруживает чужеродных захватчиков, но это новое открытие подчеркивает, что клетки, которые обычно не считаются частью иммунной системы – в данном случае кишечные. эпителиальные клетки – играют ключевую роль в запуске иммунного ответа.
«Появляется все больше литературы, в которой действительно ценится то, что эпителиальные клетки делают, чтобы помочь иммунной системе распознавать патогены», – говорит Адам Сатериале, первый автор статьи, который был постдоком в лаборатории Стрипена и теперь руководит собственной лабораторией в этой лаборатории. Институт Фрэнсиса Крика в Лондоне. "Они кажутся первой линией защиты от инфекции."
Лаборатория Стрипена уделила значительное внимание Cryptosporidium, который является основной причиной диарейных заболеваний, которые могут быть смертельными для маленьких детей в регионах с ограниченными ресурсами по всему миру. Cryptosporidium также представляет угрозу для людей в хорошо обеспеченных ресурсами средах, вызывая половину всех вспышек заболеваний, передающихся через воду, в Соединенных Штатах. В ветеринарии он известен тем, что заражает телят, замедляя их рост. Эти инфекции не имеют эффективного лечения и вакцины.
В текущей работе Стрипен, Сатериале и его коллеги использовали естественный вид мыши Cryptosporidium, который, как они недавно обнаружили, во многих отношениях имитирует человеческую инфекцию. Хотя исследователи знали, что Т-клетки помогают контролировать паразитов на более поздних стадиях инфекции, они начали искать ключи к разгадке того, что происходит в первую очередь.
Одним из важных ключей к разгадке является неудачная связь между недоеданием и инфекцией Cryptosporidium. Раннее инфицирование Cryptosporidium и сопровождающее его воспаление кишечника предрасполагает детей к недоеданию и задержке роста; в то же время дети, страдающие от недоедания, более восприимчивы к инфекции.
Это может привести к нисходящей спирали, повышая риск смертельных инфекций у детей. Механизмы этого явления до конца не изучены.
«Это заставило нас подумать, что, возможно, некоторые из механизмов восприятия опасности, которые могут вызвать воспаление в кишечнике, также играют роль в более широком контексте этой инфекции», – добавляет Стрипен.
Вместе эти связи вдохновили исследовательскую группу более внимательно изучить инфламмасому и ее влияние на течение инфекции на их мышиной модели.
Они сделали это, удалив ключевой компонент инфламмасомы, фермент под названием каспаза-1. «Оказывается, животные, которым этого не хватает, имели гораздо более высокий уровень заражения», – говорит Сатериале.
Дальнейшая работа продемонстрировала, что мыши, лишенные каспазы-1 только в кишечных эпителиальных клетках, страдали от инфекций так же часто, как и те, у которых она полностью отсутствует, демонстрируя решающую роль эпителиальных клеток.
В соответствии с этой идеей команда Penn Vet показала, что из множества возможных рецепторов только потеря рецептора NLRP6 приводит к неспособности контролировать инфекцию. NLRP6 – это рецептор, ограниченный эпителиальными барьерами, ранее связанный с восприятием и поддержанием кишечного микробиома, бактерий, которые естественным образом колонизируют кишечник.
Однако эксперименты показали, что мыши, никогда не контактировавшие с бактериями и, следовательно, лишенные микробиома, также активировали свои инфламмасомы при заражении Cryptosporidium – признак того, что этот аспект передачи сигналов опасности возникает в прямом ответе на инфекцию паразитов и не зависит от кишечного бактериального сообщества.
Чтобы проследить, как запуск кишечной инфламмасомы приводит к эффективному ответу, исследователи изучили некоторые сигнальные молекулы или цитокины, обычно связанные с активацией инфламмасом. Они обнаружили, что инфекция приводит к высвобождению IL-18, причем те животные, у которых отсутствует этот цитокин или способность выделять его, демонстрируют более тяжелую инфекцию.
«И когда вы добавляете обратно IL-18, вы можете спасти этих мышей», – говорит Сатериале, почти обращая вспять эффекты инфекции.
Стрипен, Сатериале и его коллеги считают, что предстоит еще много работы, чтобы найти вакцину против Cryptosporidium. Но они говорят, что их результаты помогают осветить важные аспекты взаимодействия между паразитом, иммунной системой и воспалительной реакцией, отношения, которые могут способствовать достижению этих трансляционных целей.
Двигаясь вперед, они обращают внимание на более поздние стадии заражения Cryptosporidium, чтобы увидеть, как хозяин успешно его подавляет. «Теперь, когда мы понимаем, как обнаруживается инфекция, мы хотели бы понять механизмы, с помощью которых она контролируется», – говорит Сатериале. "После того, как система обнаруживает паразитов, что делается, чтобы ограничить их рост и убить их?"
Исследование было поддержано Фондом Билла и Мелинды Гейтс (грант 1183177) и Национальными институтами здравоохранения (гранты AI148249, AI137442 и AI055400).