Самым важным шагом в этом процессе является репликация ДНК, когда ДНК материнской клетки копируется в две ее дочерние клетки. Здесь многие молекулы должны работать вместе, чтобы собрать две новые идентичные цепочки ДНК.
В статье для журнала Nature исследователи из Копенгагенского университета обнаружили, как белки MCM гарантируют, что репликация ДНК происходит в правильном темпе, и, таким образом, избегают ненужных молекулярных столкновений, которые могут повредить их геномы.
Что еще более важно, новые результаты объясняют, как материнским клеткам удается научить своих дочерей поддерживать темп репликации ДНК в физиологических пределах.
Проще говоря, новые открытия открыли не что иное, как то, как важный навык, необходимый для продолжения жизни, сохраняется в памяти клетки.
«У нас довольно много этих белков MCM внутри наших клеток.
Мы можем увидеть их в микроскоп, но в течение десятилетий ученые не знали, что на самом деле делает подавляющее большинство из них. С эволюционной точки зрения не имело смысла поддерживать огромный избыток белков только в качестве резервной копии, без какой-либо другой важной функции.
Теперь мы решили этот «парадокс MCM», обнаружив, что все эти многие белки MCM в наших клетках действительно имеют определенную функцию », – говорит первый автор Хана Седлакова, аспирантка Центра исследований белков Фонда Ново Нордиск.
Использование слабостей рака
Чтобы объяснить новое открытие с помощью аналогии, исследователи обнаружили, что избыток молодых белков MCM используется клетками для замедления репликации ДНК путем добавления «лежачих полицейских» впереди их старших братьев и сестер, которые «управляют» механизмом репликации ДНК. И хотя замедлять этот процесс может показаться непрактичным, у тела есть для этого очень веская причина.
Эти новые результаты показывают, что большинство белков MCM работают как лежачие полицейские на оживленной улице. Если бы их не было, движение было бы слишком быстрым, и легко могли бы произойти аварии. Наше исследование показывает, что то же самое происходит в клетке: если новорожденные белки MCM не могут быть переданы другими клетками своим дочерям, ДНК реплицируется слишком быстро, и это может быть фатальным для клетки. Как и автомобиль, механизм репликации ДНК теряет свою маневренность, когда движется слишком быстро », – объясняет профессор Иржи Лукас, исполнительный директор Центра исследований белков Novo Nordisk Foundation.
Исследователи предполагают, что их результаты потенциально могут помочь использовать слабые места раковых клеток.
«В ходе нашей работы мы также обнаружили, что молодым белкам MCM требуется« молекулярная няня »(белок под названием MCMBP), которая защищает их и направляет в ДНК, где они могут быть полезны. Без такой защиты невозможно создать молекулярные препятствия, замедляющие репликацию ДНК.
В то время как ДНК в нормальной клетке можно рассматривать как новую прекрасную магистраль, обеспечивающую достаточно высокую скорость, ДНК в раковых клетках пронизана «выбоинами», где каждая быстрая машина (или молекулярный мотор, который копирует ДНК) неизбежно рухнет. Основываясь на наших новых результатах, мы в настоящее время тестируем идею о том, что генетическое фармакологическое удаление MCMBP и, как следствие, высокая скорость репликации ДНК, могут переноситься нормальными клетками, но смертельны для раковых », – говорит Иржи Лукас.
Исследователям удалось составить карту белков и определить их функцию с помощью разнообразного высокотехнологичного оборудования, такого как CRISPR-Cas9 и HaloTag.
Затем с помощью 4D-визуализации они смогли пометить нативные белки MCM и наблюдать, как они рождаются в материнских клетках, как наследуются их дочерями и как их функции меняются в отсутствие MCMBP, «няни MCM».
Исследование финансировалось Датским онкологическим обществом и Фондом Ново Нордиск.