"Эти результаты могут увеличить число пациентов, получающих пользу от этих препаратов, в два, три или четыре раза. До 70 процентов пациентов с раком груди теперь могут быть хорошими кандидатами », – сказал д-р.
W. Ли Краус, директор Зеленого центра репродуктивной биологии в Юго-Западном Юта. «Мы обнаружили, что ингибиторы PARP могут действовать по механизму, отличному от ранее идентифицированного, который основан на BRCA-зависимых путях репарации ДНК."
Это исследование помогает объяснить, почему пациенты с раком груди могут реагировать на ингибиторы PARP, даже если у них нет мутаций гена BRCA.
Выводы команды Крауса были опубликованы в журнале Molecular Cell 24 июля.
Ингибиторы PARP были одобрены FDA в 2014 году для лечения рака яичников, содержащего мутации BRCA, редкие генетические мутации, которые отключают путь репарации ДНК в раковых клетках.
FDA также одобрило ингибитор PARP для лечения рака груди в 2018 году. В настоящее время врачи назначают ингибиторы PARP, чтобы отключить второй путь репарации ДНК, что затрудняет выживание раковых клеток.
Доктор. Лаборатория Крауса обнаружила, что пока идет война с репарацией ДНК, ингибиторы PARP также борются за доминирование в других частях раковой клетки.
Это важная и эффективная борьба, ранее неизвестная науке. Ингибиторы PARP также атакуют механизмы, производящие белки, называемые рибосомами.
«Раковые клетки зависимы от рибосом. Раковые клетки быстро растут и должны вырабатывать белки для поддержки деления клеток и других важных процессов, происходящих в клетке.
Если вы можете замедлить или подавить производство рибосом, то вы можете замедлить рост раковых клеток », – сказал доктор. Краус сказал.
Это новое понимание меняет взгляд ученых и клиницистов на ингибиторы PARP и их клиническое применение, которые ранее были сосредоточены на путях репарации ДНК с момента первых открытий в 2005 году. На то, чтобы ингибиторы PARP были одобрены FDA, потребовалось более десяти лет.
Новые применения ингибиторов PARP на основе Dr. Открытие Крауса может достичь пациентов намного быстрее, потому что три ингибитора PARP уже одобрены и используются.
"Исторически сложилось так, что раковые опухоли нуждаются в чувствительности мутированного гена BRCA к ингибиторам PARP. Так думали большинство ученых и клиницистов ",. Краус сказал. "Но сейчас ученые начинают понимать, что это неправда."
Реализации Dr.
Упомянутые Краус получены в результате недавних лабораторных исследований, доклинических исследований и клинических испытаний по всей стране, которые показывают дополнительные признаки эффективности ингибиторов PARP при отсутствии мутаций BRCA. Но четкое молекулярное объяснение этих эффектов отсутствовало – до сих пор.
Новое исследование полностью отображает этот молекулярный путь и определяет потенциальный биомаркер, клинический тест, который может указать, каким пациентам могут быть полезны ингибиторы PARP. Биомаркер основан на белке DDX21, который необходим для производства рибосом в небольших субклеточных компартментах, называемых ядрышками.
Присутствие и функция DDX21 в ядрышке требует PARP-1, мишени ингибиторов PARP. Обработка ингибиторами PARP блокирует функцию DDX21 и заставляет его вытекать из ядрышка и распределяться по ядру, тем самым подавляя продукцию рибосом. Высокий уровень DDX21 в ядрышке указывает на рак, который может быть наиболее чувствительным к ингибиторам PARP.
Команда Крауса обнаружила новый путь и потенциальный биомаркер, изучив широкий спектр клеток рака молочной железы, некоторые из которых, естественно, имеют низкий уровень PARP. Клетки с низким уровнем PARP вели себя как клетки, в которых активность PARP была снижена ингибиторами PARP.
Открытие основано на 15-летних исследованиях PARP, столь интенсивных, что доктор. Коллектив лаборатории Крауса поместил молекулярную модель PARP-1 на его праздничный торт.
"Мы начали с попытки идентифицировать новые молекулярные механизмы и продолжили это направление исследований. Мы не знали, к чему приведет исследование », – сказал он. "Мы начали как чистые фундаментальные ученые, но по мере продвижения исследования клиническая значимость становилась все более очевидной."
Следующий шаг – клинические испытания Dr.
Краус в настоящее время работает с онкологами Юго-Западного университета, которые лечат рак груди и яичников.