Заболевание представляет собой спиноцеребеллярную атаксию, или SCA, нейродегенеративное состояние, возникающее в результате различных генетических мутаций, изнурительный итог которых может включать атаксию – потерю контроля над движениями тела – и атрофию мозжечка, небольшую часть мозговой пробки, заполненной нейронами. , который координирует движение и баланс, говорит доктор. Ференц Дик, нейробиолог Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста.
Фермент ELOVL4, который производит жирные кислоты с очень длинной цепью, и его мутация, как известно, вызывает специфический SCA типа 34. Модели животных с этим типом SCA имеют проблемы с моторным контролем к возрасту двух месяцев, и ученые из MCG и Центра медицинских наук Университета Оклахомы хотели точно знать, почему.
"Мы обнаружили резко сниженный синаптический ответ. Информация должна была распространяться быстрее, идти быстрее, и они никогда не понимали ее », – говорит Дик, соавтор исследования в журнале Molecular Neurobiology, об этих коммуникационных связях между нейронами. «Они передавали сигнал, но когда им пришлось настроить свои синаптические связи для координации различных движений, этого не произошло у мутантной нокаутированной крысы», – говорит он о модели SCA34, созданной с использованием метода редактирования генов CRISPR cas9.
Несмотря на различные мутации генов, которые являются причиной SCA, общий результат, по-видимому, заключается в изменении выхода мозжечка и воздействии на клетки Пуркинье, большие клетки мозга в мозжечке, которые могут получать примерно в 100 раз больше, чем обычные нейроны.
Большие клетки также исключительно подавляют общение, поэтому они отключают сигналы, которые могут помешать активации чего-то вроде мышцы. По словам Дика, потеря этих ключевых ячеек очевидна во многих формах SCA.
Подобно диспетчеру воздушного движения в загруженном аэропорту, эти большие клетки мозга, очевидно, одновременно отслеживают множество различных входных сигналов, и они являются единственным нейроном, отправляющим сообщения из этой части мозга.
Клетки Пуркинье получают значительную часть своего вклада от гранулярных клеток, одного из самых маленьких нейронов в головном мозге, но самого большого по количеству. Оба типа клеток экспрессируют много ELOVL4 и также зависят от фермента, говорит Дик. ELOVL4, как было известно, важен для связи между этими и другими клетками, но почему так и остался неуловимым.
Новые исследования показали, что мутация ELOVL4 привела к значительному снижению способности синапсов, которые доставляют сообщения к клеткам Пуркинье и от них, усиливать их передачу сигналов, что в данном случае важно для координации движений, чтобы вы могли ускорить свой темп при необходимости или дико двигайте руками по команде.
Их результаты указывают на важную роль ELOVL4 в моторной функции и синаптической пластичности, говорит Дик.
Они также предполагают, что пациенты с SCA34 имеют нарушение и асинхронность связи между ключевыми нейронами мозжечка задолго до того, как в их мозге появляются явные признаки дегенерации.
Дик отмечает, что со временем нарушение реакции между этими постоянно взаимодействующими клетками может привести к дегенерации мозжечка, часто обнаруживаемой у пациентов, когда они впервые обращаются к врачу с жалобами на проблемы с ходьбой, разговором и другими движениями.
Но в их модели SCA34 структура мозжечка выглядела нормально до шести месяцев, хотя животные модели явно имели ожидаемый двигательный дефицит, сообщают ученые.
Они обнаружили, что синапсы также были неповрежденными и функционировали на базовом уровне, что позволяет крысам, например, нормально ходить, но у этих крыс-нокаутов не хватало обычной пластичности или гибкости. Скорее синапсы у мутанта не могли усилить передачу сигналов и осуществить этот переход.
ELOVL4 может образовывать как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты с очень длинной цепью – названные «длинными» из-за большого количества содержащихся в них атомов углерода – в зависимости от того, в какой ткани находится фермент. В мозжечке он позволяет клеткам Пуркинье и гранулированным клеткам производить насыщенные жирные кислоты с очень длинной цепью, которые, как известно, важны для синаптической функции, говорит Дик.
Но насколько они важны, было неизвестно.
Ученые считают, что обнаруженная ими ослабленная синаптическая реакция является количественной проблемой: мутировавший фермент составляет около 70% от обычного количества жирных кислот с очень длинной цепью, что, по-видимому, является порогом для проблем с походкой. Если бы клетки не производили ничего, это привело бы к чрезмерным припадкам и смерти, как Дик видел в других моделях.
Их текущие исследования включают поиск способов доставки в мозг более насыщенных жирных кислот с очень длинной цепью. У ученых есть заявка на патент на способ выполнения этого маневра, который усложняется тем фактом, что когда вы производите насыщенные жирные кислоты с очень длинной цепью, они имеют консистенцию свечного воска, говорит Дик, который крысы даже не переваривают. просто какать.
По словам ученых, жирные кислоты с очень длинной цепью необходимы для жизни, но их точная роль в большинстве случаев неуловима.
«Из нашей работы мы знаем, что они являются очень важным компонентом для определенных клеточных мембран», – говорит Дик, как и мембраны некоторых возбуждающих и тормозных нейронов, а также клеток кожи.
Фактически, ученые показали, что когда ELOVL4 отсутствует в коже, жидкости организма просачиваются через кожу, наш самый большой естественный барьер. По словам Дика, при создании других моделей мутантных мышей ELOVL4 им пришлось сверхэкспрессировать ELOVL4 специально в коже, чтобы обеспечить выживание.
Исследование Дика показало, что эти насыщенные жирные кислоты с очень длинной цепью также любят накапливать и укреплять везикулы, крошечные перемещающиеся отсеки, которые могут перемещаться внутри клеток, поэтому они могут лучше добраться до места назначения до того, как сольются с клеточной мембраной. Слияние необходимо для нейротрансмиссии – везикулы в мозговом транспорте – это химические мессенджеры, называемые нейротрансмиттерами, – но нерегулируемое слияние – это плохо.
Ученые задокументировали его влияние, когда обнаружили, что мыши с двумя мутантными копиями ELOVL4 умерли от припадков. По его словам, пока они делали эти выводы в лаборатории, из Саудовской Аравии поступали сообщения о детях с такими же мутациями и проблемами. Фактически, именно исследовательский интерес Дика к припадкам побудил его стремиться лучше понять роль жирных кислот с очень длинной цепью. Он подозревает, что они играют роль и в других его интересах: стареющий мозг и болезнь Альцгеймера.
Команда во главе с доктором. Мартин-Поль Агбага создал крысиную модель человеческого состояния SCA34, которая была идентифицирована в одной франко-канадской семье и трех японских семьях. У этих людей проблемы с кожей могут проявляться вскоре после рождения до подросткового возраста, а проблемы с движением и, как правило, прогрессирующие проблемы с движением начинают проявляться в возрасте 30 лет.
Агбага, соавтор новой статьи и один из давних сотрудников Дика, является специалистом по зрению и клеточным биологом в отделе офтальмологии Центра медицинских наук Университета Оклахомы и Институте глаз Дина МакГи.
Доктор.
Роберт Э. Андерсон, профессор исследования зрения в Институте глаз Дина Макги, основатель исследовательской группы ELOVL4 в Оклахоме и мировой лидер в исследованиях липидной патофизиологии сетчатки, является соавтором статьи. Дик пришел в MCG из Центра медицинских наук Университета Оклахомы в прошлом году.
SCA имеет широкий диапазон начала у людей в возрасте от 8 до 60 лет с симптомами, которые также могут включать плохую координацию движений рук, глаз и речи, обычно проявляющиеся после 18 лет.
По словам Дика, кроме физиотерапии, в настоящее время нет хороших вариантов лечения для пациентов с ВКА.
Исследование было поддержано Национальным институтом здоровья, Пресвитерианским фондом здоровья и Исследованием по предотвращению слепоты.