В статье в январе. В 10 выпуске журнала Nature исследователи сообщают об использовании компьютерных программ для создания белка, который, как они показали на животных моделях, обладает такой же способностью стимулировать борющиеся с раком Т-клетки, что и естественный ИЛ-2, но не вызывает вредных побочных эффектов. эффекты.
По словам исследователей, это достижение открывает новые подходы к разработке терапевтических препаратов на основе белков для лечения рака, аутоиммунных заболеваний и других расстройств.
Новый белок был назван Neo-2/15, потому что, помимо имитации эффекта IL-2, этот белок также может имитировать эффект другого интерлейкина, IL-15, который изучается как еще одна возможная противораковая иммунотерапия.
«В течение 30 лет люди пытались изменить IL-2, чтобы сделать его более безопасным и эффективным, но, поскольку встречающиеся в природе белки, как правило, не очень стабильны, это оказалось очень трудно сделать», – сказал ведущий автор статьи. , Даниэль-Адриано Силва, биохимик IPD. «Нео-2/15 очень маленький и очень стабильный. Поскольку мы разработали его с нуля, мы понимаем все его части и можем продолжать улучшать его, делая его еще более стабильным и активным."
«Нео-2/15 обладает терапевтическими свойствами, которые по крайней мере такие же или лучше, чем естественный IL-2, но он был разработан с расчетом на то, чтобы быть гораздо менее токсичным», – сказал другой ведущий автор, Умут Ульге, врач-терапевт и Биохимик ИПД.
ИЛ-2 использовался в качестве последнего средства лечения онкологических больных, не имеющих других терапевтических возможностей.
Для некоторых пациентов с запущенной меланомой или почечно-клеточным раком уровень излечения от IL-2 может достигать 7 процентов. Однако его использование ограничено, поскольку его можно безопасно назначать только самым здоровым пациентам и только в отделениях интенсивной терапии специализированных медицинских центров.
IL-2 действует на два типа иммунных клеток, связываясь с рецепторами на поверхности клеток. Эффект, который IL-2 оказывает на поведение клетки, в значительной степени зависит от количества и природы этих взаимодействий с рецепторами.
Натуральный IL-2 может активировать клетки с бета- и гамма-рецепторами, отвечающими за противоопухолевую активность, что именно то, чего хотел бы пациент. Однако естественный ИЛ-2 предпочтительно связывается с другим типом иммунных клеток, которые имеют альфа-рецепторы в дополнение к бета- и гамма-рецепторам.
Эти клетки вызывают катастрофические побочные эффекты, такие как сильная токсичность и иммуносупрессия. На сегодняшний день все одобренные методы лечения ИЛ-2, к сожалению, вызывают преимущественную активацию этих нецелевых клеток.
Однако новый белок не связывается преимущественно с вредными клетками. Эта новая молекула позволяет активировать нацеленные на борьбу с опухолью клетки без предпочтительной активации нецелевых клеток, ответственных за токсичность и иммуносупрессию.
Открытие показывает, что создание белков с нуля может привести к созданию био-превосходных молекул с улучшенными терапевтическими свойствами и меньшими побочными эффектами практически для любой биологической молекулы, структура которой известна или может быть предсказана, сказал ведущий исследователь и директор института Дэвид Бейкер. Он является профессором биохимии Медицинской школы Университета штата Вашингтон и исследователем Медицинского института Говарда Хьюза.
Чтобы разработать белок, борющийся с раком, который не вызывает этих побочных эффектов, исследователи использовали компьютерную программу, разработанную в лаборатории Бейкера под названием Rosetta.
Используя Rosetta, исследователи разработали свой белок, чтобы иметь поверхности, которые будут связываться и активировать рецептор IL-2 бета и гамма, но не рецептор IL-2 альфа, который является частью вредных клеток.
Во-первых, исследователи разработали компактные белки, которые служат каркасом для удержания двух сайтов связывания в правильном положении.
Затем оптимизировали аминокислотную последовательность лучших каркасов. Эти усилия привели к окончательному компактному белку, который полностью отличается от природного IL-2. В лабораторных и животных моделях он активно связывался с бета- и гамма-рецепторами IL-2, активировал иммунные клетки, борющиеся с раком, и замедлял рост опухоли.
Поскольку разработанный белок не имел сайта связывания для альфа-рецептора, эффективные дозы Neo-2/15 не вызывали токсических побочных эффектов.
Среди других ведущих авторов – Шон Ю из IPD и Джейми Спэнглер с факультета химической и биомолекулярной инженерии Университета Джона Хопкинса.