«Способность использовать собственные клетки пациентов для борьбы с раком была одним из самых многообещающих научных достижений последнего десятилетия, и мы рады найти способы использовать тот же тип технологий для лечения других распространенных заболеваний», – говорится в исследовании. автор-корреспондент Джонатан А. Эпштейн, доктор медицины, исполнительный заместитель декана, главный научный сотрудник и профессор сердечно-сосудистых исследований Уильяма Викоффа Смита. «Хотя необходимы дополнительные исследования, прежде чем мы сможем внедрить этот подход в клиническую практику, это знаменует собой значительный шаг вперед в наших усилиях по лечению – и, возможно, обращению вспять – состояния, которое ускоряет прогрессирование сердечной недостаточности."
Сердечные заболевания являются основной причиной смерти в Соединенных Штатах, а чрезмерный сердечный фиброз является важным фактором прогрессирования многих форм сердечных заболеваний. Он развивается после хронического воспаления или сердечной травмы, когда сердечные фибробласты – клетки, которые играют важную роль в структуре миокарда, мышечном среднем слое сердечной стенки – активируются и начинают реконструировать миокард посредством отложения внеклеточного матрикса. Исследования показали, что удаление активированных сердечных фибробластов может снизить жесткость сердца, облегчая расслабление желудочков.
Однако не существует методов лечения, которые непосредственно направлены на чрезмерный фиброз, и очень немногие вмешательства показали способность улучшать функцию сердца и результаты у пациентов с нарушением сердечной комплаентности.
CAR Т-клеточная терапия, которая включает генетическую модификацию собственных Т-клеток пациента для борьбы с болезнью, в основном используется для лечения рака крови, включая типы лимфомы и лейкемии. Онкологический центр Abramson компании Penn Medicine разработал первую в мире одобренную CAR Т-клеточную терапию, Kymriah. Руководствуясь недавними достижениями в лечении рака, исследователи стремились определить жизнеспособность использования подхода CAR Т-клеток для нацеливания и атаки активированных сердечных фибробластов, которые способствуют фиброзу.
В качестве первого шага исследователи начали генетический эксперимент, подтверждающий концепцию, с использованием мышей, которые могут экспрессировать искусственный антиген (OVA) на сердечных фибробластах. Мышей лечили агентами для моделирования гипертонической болезни сердца, состояния, связанного с гипертрофией левого желудочка (увеличение или утолщение стенок сердца), систолической и диастолической дисфункцией (закачивание крови в сердце и из него) и широко распространенным сердечным фиброзом. Чтобы избирательно воздействовать на белки OVA, экспрессирующие сердечные фибробласты, команда обработала одну группу мышей сконструированными CD8 + Т-клетками, которые экспрессируют родственный Т-клеточный рецептор против пептида OVA.
По прошествии четырех недель у мышей, которых лечили реинжиниринговыми клетками, наблюдался значительно меньший сердечный фиброз, тогда как у мышей в контрольных группах по-прежнему наблюдался широко распространенный фиброз.
Установив осуществимость этого подхода, исследователи стремились идентифицировать белок, специфически экспрессируемый активированными фибробластами, который они могли бы запрограммировать генетически модифицированными Т-клетками для распознавания и атаки. Используя базу данных последовательностей РНК, команда проанализировала данные об экспрессии генов пациентов с сердечными заболеваниями и определила цель: белок активации фибробластов (FAP), гликопротеин клеточной поверхности. Затем исследователи перенесли сконструированные Т-клетки FAP CAR мышам на отметке в одну и две недели, стремясь нацелить и истощить FAP-экспрессирующие сердечные фибробласты.
В течение месяца исследователи наблюдали значительное снижение сердечного фиброза у мышей, которым вводили модифицированные клетки, а также улучшение диастолической и систолической функции.
Исследователи отмечают, что необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить FAP как оптимальную цель и минимизировать риски для безопасности.
«Мы стали свидетелями огромного прогресса в лечении некоторых видов рака с помощью искусственно созданных Т-клеток.
Наши результаты показывают, что этот подход может выходить за рамки рака и служить эффективным средством лечения сердечных заболеваний », – сказал первый автор Хайг Агаджанян, доктор философии, сотрудник лаборатории Эпштейна.