Синтетический грибной токсин: новый синтетический путь получения аманитина, терапевтически интересного грибного токсина

Аманитины с высокой селективностью подавляют фермент РНК-полимеразу II, что приводит к гибели клеток. Когда токсин переносится в опухолевые клетки с помощью антител, он может бороться с опухолями. Однако до недавнего времени единственным источником аманитинов были сами грибы (Amanita phalloides), что ограничивало возможности для экспериментов.
Некоторое время назад сообщалось о полном синтезе ?-аманитин, самый мощный аманитин.

Исследователи, работающие с Родерихом Д. Сассмут из Технического университета Берлина представил альтернативный способ полного синтеза, который происходит полностью в жидкой фазе, допускает возможность производства различных структурных вариантов и может быть реализован в более крупном масштабе. «Мы решили использовать конвергентный путь, означающий, что несколько компонентов сначала синтезируются независимо, а затем, наконец, соединяются вместе, чтобы сформировать целевую молекулу», – объясняет Суссмут. Строительные блоки представляют собой три пептидных фрагмента, состоящих из пяти, одной и двух аминокислот.

Исследователи называют свой метод синтезом [5 + 1 + 2].
Аматоксины – это пептиды в форме кольца, состоящие из восьми аминокислот, которые имеют дополнительную внутреннюю перекрестную кольцевую связь между аминокислотами триптофаном и цистеином, известные как триптатионин. Вместо образования необходимой тиоэфирной связи в конце своего синтеза исследователи сделали строительный блок из пяти аминокислот, которые уже содержат триптатионин.

Ключевым этапом для образования двух других пептидных фрагментов была разработка способов производства аминокислот 6-гидрокситриптофана (Htp) и (3R, 4R) -L-4,5-дигидроксиизолейцина (Dhil) в количествах, составляющих несколько граммов. – большой вызов. Ни одно из этих соединений не является протеиногенным, то есть они не кодируются в ДНК.

Для этого синтеза они должны быть энантиомерно чистыми, с очень специфическим пространственным расположением всех атомов в молекуле. Исследователи разработали семиступенчатый синтез для производства Dhil – самый короткий путь синтеза этого типа аминокислот, о котором сообщалось на сегодняшний день. «Мы считаем, что наши новые синтетические маршруты для Dhil и Htp пригодны для промышленного использования», – говорит Сассмут. "Наш ?-синтез аманитина впервые будет осуществляться полностью в жидкой фазе.

Это предлагает доступ к большему количеству ?-аманитин для изучения в качестве потенциального лечения рака. Кроме того, это может стать отправной точкой для будущего промышленного производства лекарств на основе аманитина."

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *