Ген ARID1A – один из наиболее часто мутирующих генов при раке человека, частота мутаций которого достигает 60% при светлоклеточной карциноме яичников, заболевании, известном своей слабой реакцией на химиотерапию. ARID1A выполняет фундаментальные функции подавления опухоли, потеря которых способствует развитию рака.
«Хотя известно, что ARID1A действует как хранитель целостности генома, типы рака с высокой частотой мутаций ARID1A обычно не связаны с геномной нестабильностью, измеряемой по изменениям числа копий гена», – сказал Руган Чжан, доктор философии.D., заместитель директора онкологического центра Института Вистар, профессор и руководитель программы по экспрессии и регуляции генов, а также ведущий автор нового исследования.
Чжан и его коллеги показали, что ARID1A необходим для сцепления теломер, поскольку он контролирует экспрессию STAG1, компонента комплекса белка когезина. Фактически, устранение функции ARID1A in vitro приводит к подавлению регуляции STAG1 и, как следствие, к дефектам теломер и хромосомным изменениям во время деления клеток.
Важно отметить, что клетки с инактивированным ARID1A показали пониженную способность образовывать колонии в анализе, который используется в качестве меры выживаемости раковых клеток во время деления клеток, что указывает на то, что хромосомные дефекты, возникающие в отсутствие ARID1A, несовместимы с выживаемостью клеток.
«Мы определили процесс отбора, который обогащает раковые клетки, лишенные геномной нестабильности», – сказал Чжан. "Это может объяснить очевидный парадокс сохранения стабильности генома при раке с мутацией ARID1A."
«Интересно, что инактивация ARID1A коррелирует с плохой реакцией на химиотерапию, направленную на деление клеток, такую как паклитаксел», – сказал Бо Чжао, Ph.D., первый автор исследования и научный сотрудник лаборатории Чжан. "Наши результаты могут частично объяснить, почему светлоклеточный рак яичников обычно плохо реагирует на этот класс химиотерапии."