Понимание повреждения легких у пациентов с COVID-19

Исследователи со всего мира потратили последние 18 месяцев, пытаясь понять COVID-19, болезнь, вызванную коронавирусом SARS-CoV-2. Известно, что заболевание, способное вызывать острую легочную недостаточность, наносит ущерб как легким, так и другим органам и системам органов. К сожалению, варианты лечения на основе лекарств остаются ограниченными. Одна из трудностей заключалась в том, что COVID-19 вызван ошибочным, а иногда и преувеличенным иммунным ответом.

Чтобы определить терапевтические цели, исследователям необходимо получить подробное понимание основных механизмов, как с точки зрения того, как они работают, так и с точки зрения того, где в организме они возникают. Подходы, ориентированные на пациента, довольно ограничены по своему объему.

Это особенно относится к изучению механизмов заболевания на ранней стадии инфекции. Биоматериалы, необходимые для этого типа исследований, обычно могут быть получены только после того, как пациент был помещен в больницу. Кроме того, практически невозможно получить образцы легочной ткани у пациентов с легким или умеренным заболеванием и пневмонией, так как процедура забора подвергает этих пациентов слишком высокому риску.

То, что осталось, – это анализ тканей, взятых у пациентов с COVID-19 после их смерти.
Под руководством проф. Доктор.

Мартин Витценрат, заместитель руководителя отделения инфекционных заболеваний и респираторной медицины Шарите, исследователи использовали доступные образцы пациентов для получения ценной информации как о механизмах заболевания, так и о его прогрессировании. Исследователи искали подходящую модель, которая могла бы позволить им также изучать отделы легких, труднодоступные для пациентов, но необходимые для изучения ранней фазы болезни.

Модели хомяков оказались чрезвычайно полезными как в рамках международных исследований COVID-19, так и в исследованиях, касающихся SARS-CoV-1. «Мы хотели знать, можем ли мы использовать эти модели для разработки новых вариантов лечения, и попытались воспроизвести результаты, полученные на выборках пациентов. В этом отношении мы добились замечательных успехов », – говорит проф. Витценрат, соавтор исследования. «В первую очередь нас интересовали эндотелиальные клетки легких, которые выстилают легочные кровеносные сосуды и образуют там барьер.

В тяжелых случаях COVID-19 этот барьер перестает функционировать, что в конечном итоге приводит к легочной недостаточности."
Сирийский хомяк – самая важная модель животного для COVID

Работая вместе с исследователями из Берлинского института медицинской системной биологии (BIMSB) при MDC, вирусологами и ветеринарами из Freie Universitat Berlin, а также экспертами по данным из Берлинского института здравоохранения (BIH), исследователи смогли подробно описать характеристики Инфекция SARS-CoV-2 на животной модели. Впоследствии они подтвердили свои выводы, используя наборы данных, относящиеся к образцам пациентов. Цель этого анализа – сделать то, что в настоящее время является наиболее важной нетрансгенной животной моделью для исследования COVID-19, доступно для исследований, направленных на разработку будущих методов лечения.

Хомяки заражаются теми же вариантами вируса, что и люди. У них также развиваются похожие симптомы болезни, и тяжелое заболевание приведет к повреждению легких. Однако симптомы и прогрессирование COVID-19 различаются у разных видов хомяков.

В то время как симптомы обычно остаются умеренными у сирийских хомяков, у хомяков Роборовского разовьется тяжелое заболевание.
Причины этого и процессы, происходящие в клетках легких, были продемонстрированы в рамках экспериментов, проведенных в BIMSB. Сюда входили одноклеточные анализы, в ходе которых отдельные клетки, полученные из конкретного образца, загружались на чип, где они сначала кодировались штрих-кодом, а затем инкапсулировались в мельчайшие капли водной жидкости. После подготовки отдельные клетки могут подвергаться секвенированию РНК, процессу, используемому для установления последовательности генетических строительных блоков, которые клетка только что прочитала.

Благодаря штрих-кодированию эта РНК позже была идентифицирована как происходящая из конкретной клетки, что позволило исследователям с высокой степенью точности определять клеточную функцию на уровне отдельной клетки. «Мы смогли наблюдать, как определенные клетки, участвующие в иммунитете легких, а именно моноциты и полученные из моноцитов макрофаги, поглощают вирус и впоследствии демонстрируют очень выраженный ответ. Они рассылают биологические мессенджеры, которые затем вызывают очень сильную воспалительную реакцию.

В нашей модели это быстро контролируется Т-клетками, другим типом иммунных клеток, которые используются именно для этой цели. Однако при тяжелой форме COVID-19 этого не происходит », – объясняет соавтор исследования д-р.

Джеральдин Нуай, научный сотрудник отделения инфекционных болезней и респираторной медицины Шарите. Она добавляет: «Быстрый и эффективный ответ Т-лимфоцитов имеет решающее значение для успешного выздоровления от COVID-19."
В то время как COVID-19 побуждает иммунную систему к перегрузке, SARS-CoV-2 изначально демонстрирует низкую скорость репликации в легких и дыхательных путях. «Разрушение легочной ткани, наблюдаемое при тяжелой форме COVID-19, не является прямым результатом распространения вируса внутри клеток, а является сильной воспалительной реакцией», – объясняет его соавтор доктор доктор. Эмануэль Уайлер, исследователь MDC.

Он добавляет: «Это также относится к клеткам сосудистой сети, в частности к эндотелиальным клеткам легких. Они очень сильно реагируют на вирус, но не заражаются им и не уничтожаются в процессе."Если болезнь тяжелая, кровеносные сосуды могут закупориться, а стенки сосудов нестабильны, что приведет к острой легочной недостаточности. Однако маловероятно, что это повреждение кровеносных сосудов также играет роль в умеренном COVID-19. «То, что COVID-19 активирует эндотелий – тип защитного барьера, выстилающего кровеносные сосуды, который, помимо прочего, также контролирует ряд процессов в микрокровеносных сосудах легких, – не стало неожиданностью. Однако неожиданностью стало то, что эти клетки также являются активным двигателем воспаления », – говорит профессор.

Витценрат. "Учитывая их ключевую роль в прогрессировании заболевания, эти клетки могут быть нацелены на одну из двух терапевтических стратегий. Один из них – использовать вещества, способные закрывать эндотелиальный барьер. Другой – использовать вещества, успокаивающие эндотелий. Один из них уже стал целью исследования, проведенного в нашем Центре совместных исследований SFB-TR84, где мы смогли показать, что он эффективен при пневмонии и у пациентов, находящихся на ИВЛ."Другие противовоспалительные препараты, которые в настоящее время проходят испытания для лечения COVID-19, нацелены на сам иммунный ответ.

Они также эффективны против моноцитов и макрофагов и снижают их активность.
Теперь, когда их модель была проверена, исследователи надеются использовать ее для разработки безопасных и эффективных методов лечения пациентов с COVID-19.

Цель состоит в том, чтобы уменьшить количество пациентов, у которых развивается тяжелое повреждение легких. Многопрофильная группа исследователей в настоящее время анализирует ответы различных типов клеток, наблюдаемые у карликовых хомяков Роборовского. Исследователи хотят установить, почему инфекция вызывает тяжелые заболевания у этих животных и почему она не проходит самостоятельно, как в случае с сирийскими хомяками. «Мы надеемся, что это приведет нас к возможному объяснению того, почему у некоторых людей развивается тяжелая форма COVID-19, а у других – нет», – говорит д-р. Нуай.

В качестве первого шага исследователям необходимо будет расшифровать геном карликового хомяка. Тот факт, что хомяки традиционно считались в сообществе исследователей животных чем-то экзотическим, объясняет существование многочисленных пробелов в знаниях. "Информация из нашего текущего исследования позволила нам закрыть некоторые из этих пробелов. Это представляет собой большой прогресс, в том числе с точки зрения более осознанного и целенаправленного подхода к использованию животных в медицинских исследованиях », – объясняет соавтор исследования д-р.

Якоб Тримперт, вирусолог и ветеринарный хирург из Свободного университета Берлина. Помимо разработки моделей хомяков COVID-19, доктор. Тримперт и его команда также работали с отделением ветеринарной патологии Свободного университета Берлина. Проведение необходимых гистопатологических анализов (микроскопическое исследование инфицированной легочной ткани) под руководством проф.

Доктор. Ахим Грубер, работа команды является важным вкладом в опубликованные результаты исследования.

Об этом исследовании
Финансирование этого исследования было предоставлено: Немецким исследовательским фондом (DFG) – через Центр совместных исследований SFB-TR84; Федеральное министерство образования и исследований (BMBF) – через проекты CAPSyS-COVID, PROVID и NAPKON (Национальная сеть пандемических когорт Сетевой университетской медицины / Nationales Forschungsnetzwerk der Universitatsmedizin zu Covid-19, NUM); и Берлинский институт здоровья (BIH) в Шарите – через проект CM-COVID.

2 комментария к “Понимание повреждения легких у пациентов с COVID-19”

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *