Потенциальная терапия ожирения могла бы пересадить СМЕЩЕННЫЕ (человеческие коричневые) жировые клетки, белые жировые клетки человека, которые были генетически модифицированы, чтобы стать похожими на выделяющие тепло бурые жировые клетки, говорит Ю-Хуа Цзэн, доктор философии, старший исследователь в Joslin’s Секция интегративной физиологии и метаболизма.
«Бурые жировые клетки сжигают энергию, а не накапливают ее, как белые жировые клетки», – говорит Ценг, старший автор статьи о работе в области научной трансляционной медицины.
При этом бурый жир может снизить чрезмерный уровень глюкозы и липидов в крови, который связан с метаболическими заболеваниями, такими как диабет.
Тем не менее, люди с избыточным весом или ожирением, как правило, имеют меньше этого полезного бурого жира – барьера, который СОМНЕННЫЕ клетки призваны преодолеть, говорит Ценг.
Она и ее коллеги создали клетки из белых жировых клеток человека на стадии предшественника (еще не полностью развившейся в свою окончательную жировую форму). Исследователи использовали вариант системы редактирования генома CRISPR-Cas9 для усиления экспрессии гена под названием UCP1, который заставляет предшественников белых жировых клеток развиваться в клетки, похожие на коричневый жир.
Пересаженные мышам, лишенным иммунной системы, клетки-предшественники HUMBLE превратились в клетки, которые функционировали очень похоже на собственные коричневые жировые клетки мышей, говорит Ценг, который также является профессором медицины в Гарвардской медицинской школе.
Ее команда сравнила трансплантаты этих клеток с исходными белыми жировыми клетками у мышей, которых посадили на диету с высоким содержанием жиров.
Мыши, которым была сделана трансплантация HUMBLE, показали гораздо большую чувствительность к инсулину и способность выводить глюкозу из крови (два ключевых фактора, нарушенных при диабете 2 типа).
Кроме того, мыши, получавшие трансплантаты HUMBLE, прибавляли в весе меньше, чем мыши с трансплантированными белыми жировыми клетками, оставаясь в том же диапазоне, что и животные, которым вводили коричневые жировые клетки.
Возможно, удивительно, что ученые из Джослина продемонстрировали, что эти преимущества в основном связаны с сигналами от трансплантированных клеток к эндогенным (существующим) коричневым жировым клеткам у мышей. «Клетки в разных тканях взаимодействуют друг с другом», – говорит Ценг. «В этом случае мы обнаружили, что наши трансплантированные клетки HUMBLE выделяют молекулу, называемую оксидом азота, которая переносится эритроцитами к эндогенным коричневым клеткам и активирует эти клетки."
Ценг предполагает, что если метод HUMBLE продолжит доказывать свою эффективность в доклинических исследованиях, возможно, в конечном итоге удастся создать клетки этого типа для отдельных пациентов. Такая процедура удалит крошечное количество белых жировых клеток пациента, выделит клетки-предшественники, модифицирует эти клетки для повышения экспрессии UCP1, а затем вернет полученные HUMBLE-клетки пациенту.
Однако такой индивидуальный подход был бы сложным и дорогостоящим, поэтому лаборатория Tseng использует два альтернативных пути, которые могут быть более практичными для клинического использования.
Одна альтернатива – использовать клетки, которые не персонализированы, а инкапсулированы с помощью биоматериалов, которые защищают клетки от отторжения иммунной системой пациента. (Исследователи Joslin и их сотрудники давно изучают такие материалы для трансплантации клеток при диабете 1 типа.Другой вариант – генная терапия, которая напрямую экспрессирует ген UCP1 в клетках-предшественниках белого жира в организме, так что эти клетки приобретают HUMBLE-подобные свойства.
Ценг подчеркивает, что это исследование продвигается вперед, несмотря на пандемию Covid-19, из-за которой люди с диабетом подвергаются гораздо более высокому риску серьезных исходов, если они инфицированы.
«Использование клеточной или генной терапии для лечения ожирения или диабета 2 типа раньше было научной фантастикой», – говорит она. «Теперь научные достижения, такие как технологии редактирования генов CRISPR, помогут нам улучшить обмен веществ, массу тела, качество жизни и общее состояние здоровья людей с ожирением и диабетом."
Ведущий автор статьи по научной трансляционной медицине – Чи-Хао Ван, доктор философии. Мортен Лунд из Джослина, Тиан Лиан Хуанг, Мэттью Лайнс, Фарназ Шамси и Джастин Дарси также внесли свой вклад. Среди других соавторов – Аккалия Фу и Ника Даниал из Института рака Дана-Фарбер; Рокус Кристт из Национального университета Сингапура; Луис Лейрия из Университета Сан-Паулу; Беннетт Гринвуд, Нивен Нараин, Владимир Толстиков и Майкл Кибиш из BERG; Кайл Смит и Сьюзан Хаген из Медицинского центра диаконис Бет Исраэль; Брайс Эмануэли из Копенгагенского университета; и Ён-Тэ Чанг из Университета науки и технологий Пхохана.
Основное финансирование было предоставлено Национальным институтом здравоохранения и Министерством науки и технологий Тайваня.