В двух недавно опубликованных статьях исследователи во главе с доцентом Макса Крайла из Института биомедицинских открытий Монаша открыли путь к потенциальному изменению конструкции антибиотиков путем изменения соответствующей сборки пептидов. Эта работа связана с общим ферментативным механизмом, который имеет большой потенциал для производства очень сложных биоактивных молекул.
В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), команда исследователей из Monash BDI впервые структурно охарактеризовала домен, образующий пептидную связь в ферменте Ebony. Черное дерево, связанное с механизмами, производящими пептидные антибиотики у бактерий, играет центральную роль в регуляции нейромедиаторов дофамина и гистамина у дрозофилы.
Удаление Ebony влияет на внешнюю пигментацию, но также было обнаружено, что оно изменяет важные функции, такие как зрение и регуляция циркадных ритмов.
Ожидается, что исследование вызовет широкий интерес в научном сообществе со стороны ученых, изучающих структуру и функцию белков, биоинженеров и исследователей, интересующихся механизмами регуляции нейротрансмиттеров.
«Черное дерево – редкий пример нерибосомальной пептидной синтетазы (NRPS) высших эукариот», – сказал доцент Крайл, который также является членом EMBL Australia и Центра передового опыта ARC в области передовой молекулярной визуализации.
«Мы показали, что он содержит новые типы конденсационных доменов для NRPS, и впервые объяснили структуру, функцию и взаимосвязь этого фермента», – сказал он.
"Ebony помогает снизить активность потенциальных нейротрансмиттеров, очень быстро инактивируя их, когда это необходимо, а также может вести себя по-разному с разными нейротрансмиттерами в зависимости от ткани."
Хотя этот домен, по-видимому, ограничен Drosophila, примеры ферментов, связанных с Ebony, были обнаружены у растений и позвоночных, сказал он.
"Помимо интереса к нейронной передаче сигналов, эта система может быть использована в качестве интересного примера использования эукариотического фермента в бактериальной системе для создания новых биоактивных соединений."
Скорость, с которой работает этот процесс, примерно в 60 000 раз выше, чем у бактерий в дополнительном исследовании доменов конденсации на основе пептидов, где специфичность важнее скорости.
Команда опубликовала свои выводы о биосинтезе гликопептидных антибиотиков ванкомицина и антибиотиков тейкопланинового ряда в журнале Chemical Science в конце прошлого года.
Он стремился примирить две противоречивые гипотезы о процессе, которые ранее были созданы на основе разных подходов – in vitro и in vivo.
«Эти пептидные антибиотики используются в клинической практике, поэтому важно понимать, как они производятся», – сказал доцент Крайл.
«Это предварительное условие для модернизации биосинтетического оборудования для создания новых», – сказал он.
Команда доцента Крайл сотрудничала с немецкими учеными, которые сосредоточились на подходах in vivo, и обнаружила, что различные используемые подходы рассматривают биосинтетические механизмы, работающие с разной скоростью, и, следовательно, влияют на результаты каждого эксперимента.
«Эти результаты показывают, насколько критически важно время сборки пептидов для эффективного производства этих антибиотиков, и устанавливают принципы реорганизации усилий по производству новых эффективных антибиотиков», – сказал он.
"Это очень важно, учитывая рост устойчивости к антибиотикам, которая теперь признана серьезной проблемой."
Эти два исследования улучшили наше понимание того, как ферментативный механизм, производящий многие важные биоактивные пептиды, обеспечивает исключительную селективность, естественным образом обнаруживаемую на таких сборочных линиях.
Что еще более важно, он показывает способы, которыми можно эффективно модернизировать такое оборудование для производства новых, более эффективных соединений.
Многие важные клинические антибиотики производятся на этих машинах. Поскольку угроза устойчивости к противомикробным препаратам становится все больше, никогда не было такой большой потребности в возможности изменять эти биосинтетические процессы для создания новых высокоактивных соединений для борьбы с инфекцией.
Эти два исследования представляют собой важные шаги на пути к этой цели.