Исследование проф. Бадинг и его команда сосредоточены на так называемом рецепторе NMDA. Этот рецептор представляет собой белок ионного канала, который активируется биохимическим посредником: нейротрансмиттером глутаматом.
Позволяет кальцию поступать в клетку. Кальциевый сигнал запускает процессы пластичности движения в синапсе, но также распространяется в ядро клетки, где активирует защитную генетическую программу. Активированные глутаматом рецепторы NMDA, расположенные в соединениях нервных клеток, выполняют ключевую функцию в головном мозге, участвуя в процессах обучения и памяти, а также в нейропротекции.
Но те же рецепторы встречаются и вне синапсов. Эти внесинаптические рецепторы NMDA представляют опасность, поскольку их активация может привести к гибели клеток. Однако обычно эффективные системы клеточного поглощения глутамата гарантируют, что эти рецепторы не активируются и нервные клетки остаются неповрежденными.
Эта ситуация может кардинально измениться при наличии болезни. Если, например, части мозга не получают достаточного количества кислорода после инсульта, нарушения кровообращения сводят на нет системы поглощения глутамата. Уровень глутамата вне синапсов увеличивается, тем самым активируя внесинаптические рецепторы NMDA.
Результат – повреждение нервных клеток и смерть, сопровождающиеся ограничениями функций мозга. Повышенный уровень глутамата вне синапсов возникает не только при нарушениях кровообращения в головном мозге. «Данные свидетельствуют о том, что токсические свойства внесинаптических рецепторов NMDA играют центральную роль в ряде нейродегенеративных заболеваний», – объясняет проф. Bading. По словам ученого, это относится, в частности, к болезни Альцгеймера и боковому амиотрофическому склерозу, что приводит к мышечной слабости и истощению мышц, а также к дегенерации сетчатки и, возможно, даже к повреждению мозга после заражения вирусами или паразитами.
В то время как активируемые глутаматом рецепторы NMDA внутри нейронных соединений помогают создать защитный щит, внешние синапсы превращаются из доктора Джекила в мистера Хайда. «Понимание того, почему внесинаптические рецепторы NMDA приводят к гибели нервных клеток, является ключом к разработке нейропротекторных методов лечения», – продолжает профессор. Bading. Именно на этом исследователи из Гейдельберга сосредотачивают свои усилия. В своих экспериментах на мышах они смогли продемонстрировать, что рецепторы NMDA, обнаруженные вне синапсов, образуют своего рода «комплекс смерти» с другим белком ионного канала.
Этот белок, называемый TRPM4, выполняет в организме множество функций, включая сердечно-сосудистую систему и иммунные реакции. Согласно последним открытиям Хилмара Бадинга и его команды исследователей, TRPM4 придает токсические свойства внесинаптическим рецепторам NMDA.
Используя молекулярные и белковые биохимические методы, ученые определили контактные поверхности двух взаимодействующих белков. Обладая этими знаниями, они использовали структурный поиск, чтобы идентифицировать вещества, которые могут разрушить эту самую связь, тем самым демонтируя и инактивировав «комплекс смерти».«Этот новый класс ингибиторов, которые исследователи из Гейдельберга называют« интерфейсными ингибиторами », потому что они разрушают связь, образованную на контактных поверхностях между внесинаптическими рецепторами NMDA и TRPM4, – оказались чрезвычайно эффективными защитниками нервных клеток. «Здесь мы работаем с совершенно новым принципом терапевтических агентов. «Ингибиторы интерфейса дают нам инструмент, который может выборочно устранять токсические свойства внесинаптических рецепторов NMDA», – объясняет проф.
Bading.
Проф.
Бэдинг и его команда уже смогли продемонстрировать эффективность новых ингибиторов на мышиных моделях инсульта или дегенерации сетчатки. По словам исследователя из Гейдельберга, есть все основания надеяться, что такие ингибиторы интерфейса, вводимые перорально в качестве нейропротекторов широкого спектра действия, предлагают варианты лечения неизлечимых в настоящее время нейродегенеративных заболеваний. "Однако их возможное одобрение в качестве фармацевтических препаратов для использования человеком займет еще несколько лет, поскольку новые вещества должны сначала успешно пройти ряд этапов доклинических и клинических испытаний."