Предыдущие исследования показали, что эстрогены и эстрогеноподобные соединения уменьшают воспаление и инвалидность, подобное рассеянному склерозу, у мышей. На первый взгляд эти методы лечения кажутся многообещающими, но они несут в себе множество негативных побочных эффектов, от феминизации самцов мышей до повышения риска рака, сердечных заболеваний и инсульта. Междисциплинарная группа ученых объединила этот подход с новой концепцией, которая устраняет негативные побочные эффекты, одновременно облегчая симптомы.
В статье, опубликованной 24 января в Scientific Reports, Сима Тивари-Вудрафф, доцент кафедры биомедицинских наук Медицинского факультета Калифорнийского университета в Риверсайде, и ее коллеги подробно описывают свои усилия по созданию новых форм препарата хлориндазол, или IndCl, соединение, которое действует на подмножество рецепторов эстрогена.
Их работа показывает, что эти новые соединения обладают защитным действием эстрогена без неприятных побочных эффектов.
«Рассеянный склероз – сложное заболевание с множеством аспектов болезни ¾ воспаление, демиелинизация и гибель нейронов ", – сказал Тивари-Вудрафф, автор статьи. "Мы считаем, что создали препарат, который действительно хорошо справляется с двумя задачами: модулирует воспаление и обеспечивает ремиелинизацию аксонов. Ни один другой препарат на рынке не может выполнять эти две функции одновременно."
Тивари-Вудрафф обратилась к своим коллегам из Университета Иллинойса в Урбана-Шампейн, или UIUC, с просьбой разработать новые формы или аналоги на основе исходной молекулы, хлориндазола.
Джон Катценелленбоген, профессор-исследователь, и Сон Хун Ким, научный сотрудник, оба из отдела химии в UIUC, начали с добавления различных химических групп в основу исходной молекулы для получения 20 аналогов. Эти функциональные аналоги имеют такие же физические, химические, биохимические и фармакологические свойства, что и хлориндазол, но взаимодействуют с рецепторами эстрогена несколько иначе.
«Наш вопрос заключался в том, можем ли мы модифицировать исходное соединение, чтобы получить лучшее лекарство, которое было бы более эффективным в испытаниях на людях», – сказал Тивари-Вудрафф.
Тивари-Вудрафф и ее команда проверили эти аналоги хлориндазола в культуре клеток, чтобы определить наиболее многообещающих кандидатов.
Они определили два ¾IndCl-o-Cloro и IndCl-o-Methyl. Перейдя к доклиническим испытаниям, они изучили терапевтический эффект двух аналогов на мышиной модели (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит), которая имитирует симптомы рассеянного склероза. Они обнаружили, что эти соединения эффективнее снижают инвалидность и способствуют ремиелинизации, чем исходное соединение, без каких-либо заметных побочных эффектов.
По словам Тивари-Вудрафф, это семейство соединений имеет потенциал для будущих терапевтических разработок, особенно для защиты нейронов и миелинового покрытия нервов.
Она подчеркивает, что необходимо провести дополнительную работу, чтобы изучить влияние аналогов в разных дозах и на разных стадиях заболевания.
Ученые, участвовавшие в исследовании, запатентовали аналоги и надеются вскоре начать обширные фармакологические испытания и испытания на токсичность.
После этих анализов препарат может быть оценен в ходе клинических испытаний для определения безопасности и эффективности лечения рассеянного склероза у людей. Тивари-Вудрафф надеется, что эти новые соединения могут выйти на рынок в ближайшие несколько лет.
«Самая удивительная часть исследования заключается в том, что эти новые аналоги известного модулятора эстрогена, хлориндазола, превосходят в лечении мышиной модели рассеянного склероза», – сказала она.