Муковисцидоз, которым страдают более 700 000 человек во всем мире, является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний в Швейцарии. Это происходит из-за мутации гена, ответственного за белок, который участвует в секреции слизи, что делает ее аномально густой. Изменение этого единственного гена приводит к серьезным респираторным и пищеварительным проблемам и ограничивает как качество жизни, так и продолжительность жизни пострадавших. Например, в легких гипервязкая слизь застаивается и закупоривает дыхательные пути.
Рецидивирующие инфекции
Скопление слизи не только закупоривает дыхательные пути, но и способствует хроническим легочным инфекциям.
Несмотря на значительные терапевтические достижения, эти легочные инфекции остаются частыми и серьезными. В основном они возникают из-за бактерии, известной своей устойчивостью к антибиотикам, Pseudomonas aeruginosa. «Хотя известно, что вязкость слизи играет определенную роль в улавливании бактерий, причина, по которой они так легко прикрепляются к дыхательным путям, была неизвестна», – объясняет Марк Шансон, профессор кафедры физиологии клетки и метаболизма медицинского факультета UNIGE. «Закрепление синегнойной палочки на клетках дыхательных путей является отправной точкой для этих часто смертельных инфекций. Понимание этого процесса может помочь предотвратить их появление."
Док-станция для бактерий
Исследователи UNIGE сравнили клетки дыхательных путей больных людей со здоровыми клетками. «Весь проект начался, когда мы обнаружили, что белок Vav3, который до сих пор не участвовал в этом заболевании, чрезмерно экспрессируется в больных клетках», – с энтузиазмом говорит Мехди Бадауи, исследователь из проф. Команда Марка Шансона и первый автор этого произведения. После многочисленных анализов in vitro ученые обнаружили ключевую роль этого белка: он руководит строительством настоящей док-станции для бактерий. Конкретно, Vav3 заставляет два других белка, фибронектин и интегрин b1, связываться с ним на поверхности клетки и создавать комплекс, который способствует развитию инфекций Pseudomonas aeruginosa. «Это первый случай, когда был обнаружен механизм, создающий благоприятную микросреду для бактерии еще до ее появления», – говорит Марк Шансон. "Это может объяснить большое количество хронических инфекций легких у людей с муковисцидозом."
Подавление Vav3 для ограничения респираторных инфекций
Как использовать этот механизм для разработки терапевтических возможностей? Ингибируя Vav3 в больных клетках, ученым удалось предотвратить экспрессию двух других белков, составляющих док-станцию. «И действительно, отсутствие этой структуры ограничивает адгезию синегнойной палочки», – добавляет Мехди Бадауи.
Хотя точная связь между белком Vav3 и генетическим дефектом, вызывающим кистозный фиброз, еще предстоит определить, это открытие является многообещающей терапевтической мишенью для ограничения респираторных осложнений.
Эта работа стала возможной, в частности, благодаря поддержке Швейцарского национального научного фонда (SNSF) и Швейцарского общества муковисцидоза.