"Ожирение – самая большая проблема здоровья в Соединенных Штатах. Но людям трудно сбросить вес и сохранить его; быть на диете может быть так сложно. Таким образом, фармакологический подход или лекарство могут помочь и принести пользу всему обществу », – сказал Вебстер Сантос, профессор химии и научный сотрудник факультета открытия лекарств Клиффа и Агнес Лилли в Научном колледже Технологического института Вирджинии.
Сантос и его коллеги недавно обнаружили небольшой митохондриальный разобщитель, названный BAM15, который уменьшает жировую массу тела мышей, не влияя на потребление пищи и мышечную массу или не повышая температуру тела.
Кроме того, молекула снижает резистентность к инсулину и оказывает благотворное влияние на окислительный стресс и воспаление.
Результаты, опубликованные в Nature Communications 14 мая 2020 года, обещают будущее лечение и профилактику ожирения, диабета и особенно неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), типа жировой болезни печени, которая характеризуется воспалением и накоплением жира в печени.
Ожидается, что в ближайшие несколько лет это заболевание станет основной причиной трансплантации печени в США.
Митохондрии обычно называют электростанциями клетки.
Органелла генерирует АТФ, молекулу, которая служит энергетической валютой клетки, которая обеспечивает движение тела и другие биологические процессы, которые помогают нашему телу функционировать должным образом.
Для производства АТФ необходимо сжечь питательные вещества и установить движущую силу протона (PMF) в митохондриях. PMF генерируется из протонного градиента, где более высокая концентрация протонов за пределами внутренней мембраны и более низкая концентрация протонов в матрице или пространстве внутри внутренней мембраны.
Клетка создает АТФ всякий раз, когда протоны проходят через фермент, называемый АТФ-синтазой, который встроен в мембрану. Следовательно, окисление питательных веществ или сжигание питательных веществ связано с синтезом АТФ.
"Таким образом, все, что снижает PMF, может усилить дыхание.
Митохондриальные разобщители – это небольшие молекулы, которые направляются в митохондрии, чтобы помочь клеткам больше дышать. По сути, они изменяют метаболизм в клетке, так что мы сжигаем больше калорий, не выполняя никаких упражнений », – сказал Сантос, аффилированный член Института наук о жизни Фралина и Технического центра Вирджинии по открытию лекарств.
Митохондриальные разобщители транспортируют протоны в матрицу, минуя АТФ-синтазу, которая сбрасывает PMF. Чтобы восстановить градиент, протоны должны быть экспортированы из митохондриального матрикса.
В результате элемент начинает сжигать топливо на уровне выше необходимого.
Зная, что эти молекулы могут изменять метаболизм клетки, исследователи хотели быть уверены, что лекарство достигло желаемых целей и, прежде всего, безопасно.
В ходе серии исследований на мышах исследователи обнаружили, что BAM15 не токсичен даже в высоких дозах и не влияет на центр насыщения в мозгу, который сообщает нашему телу, голодны мы или сытые.
В прошлом многие обезжиренные препараты говорили вашему организму прекратить есть.
Но в результате пациенты восстанавливались и ели больше. В исследованиях на мышах BAM15 животные ели столько же, сколько и контрольная группа, но при этом теряли жировую массу.
Еще одним побочным эффектом предыдущих разобщителей митохондрий было повышение температуры тела. С помощью ректального зонда исследователи измерили температуру тела мышей, которых кормили BAM15.
Они не обнаружили изменений температуры тела.
Но возникает одна проблема, касающаяся периода полураспада BAM15. Период полувыведения, или продолжительность времени, в течение которого лекарство все еще остается эффективным, в мышиной модели относительно невелик. Оптимальный период полувыведения для людей при пероральном приеме намного больше.
Несмотря на то, что BAM15 имеет серьезный потенциал на моделях мышей, препарат не обязательно будет успешным для людей – по крайней мере, не с той же самой молекулой.
"По сути, мы ищем молекулы примерно того же типа, но они должны оставаться в организме дольше, чтобы оказывать влияние. Мы настраиваем химическую структуру соединения. На данный момент мы создали несколько сотен молекул, связанных с этим, – сказал Сантос.
Предпоследняя цель лаборатории Santos – перейти от лечения жировых отложений с животных моделей к лечению НАСГ у людей. Лаборатория использовала их лучшие соединения на животных моделях НАСГ, которые доказали свою эффективность в качестве соединений против НАСГ у мышей.
Вместе с Сантосом работает Кайл Хоэн, доцент фармакологии Университета Вирджинии и доцент кафедры биотехнологии и биомолекулярных наук Университета Нового Южного Уэльса в Австралии. Хоэн – специалист по метаболической физиологии, отвечающий за проведение исследований на животных.
Сантос и Хоэн сотрудничают уже несколько лет, и они даже вместе основали биотехнологическую компанию.
Компания Continuum Biosciences, основанная Сантосом и Хёном в 2017 году, направлена на улучшение того, как наши тела сжигают топливо, и противодействуют способности нашего тела накапливать излишки питательных веществ по мере старения. Эти многообещающие препараты для лечения НАСГ лицензированы их компанией и запатентованы Virginia Tech.
Компания хочет использовать митохондриальные разобщители не только для лечения ожирения и НАСГ.
Молекулы также обладают уникальным антикислородным действием, которое может минимизировать накопление активных форм кислорода или окислительный стресс в нашем организме, что в конечном итоге приводит к нейродегенерации и старению.
«Если минимизировать старение, можно свести к минимуму риск болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Все эти заболевания, связанные с активными формами кислорода или воспалениями, могут выиграть от митохондриальных разобщителей. Таким образом, мы могли видеть этот заголовок таким образом ", – сказал Сантос.