Модель мыши описана в статье, опубликованной 10 июня в журнале Cell. Помимо тестирования лекарств и вакцин, ученые могут использовать модель с мышами, выведенными для развития таких заболеваний, как ожирение, диабет или хроническое заболевание легких, чтобы выяснить, почему у некоторых людей развиваются опасные для жизни случаи COVID-19, в то время как другие выздоравливают самостоятельно.
«Был огромный толчок к разработке вакцин и терапевтических средств как можно быстрее, и, поскольку количество моделей на животных было ограничено, эти исследуемые лекарства и вакцины были введены непосредственно в людей, и многие из них не оправдались», – сказал главный исследователь. Майкл С. Даймонд, доктор медицинских наук, Герберт С. Гассер, профессор медицины и эксперт по вирусным инфекциям. «Мыши полезны, потому что вы можете изучить большое их количество и наблюдать за течением болезни и иммунным ответом, что трудно сделать людям. Было бы более рентабельно, эффективно и безопаснее для людей, если бы мы могли получить больше информации о том, как работают эти потенциальные лекарства и вакцины и насколько они эффективны, прежде чем мы перейдем к более сложным исследованиям на приматах, а в конечном итоге и на людях."
Мыши не заражаются естественным образом вирусом, вызывающим COVID-19.
Чтобы заразить людей, вирус захватывает белок, называемый ангиотензинпревращающим ферментом-2 (ACE2), на поверхности клеток дыхательных путей. Но белок ACE2 человека отличается от белка ACE2 мыши, и вирус не может прикрепиться к версии мыши.
Вирус, вызвавший эпидемию атипичной пневмонии в 2003 году, тесно связан с вирусом, вызвавшим пандемию COVID-19, и вирус атипичной пневмонии также заражает клетки, цепляясь за человеческий белок ACE2. Во время эпидемии атипичной пневмонии исследователи создали штамм генетически модифицированных мышей с человеческим белком ACE2, чтобы они могли изучать атипичную пневмонию. Однако после того, как эпидемия закончилась, интерес к атипичной пневмонии угас, и колонии мышей были закрыты. Появление COVID-19 в начале этого года вызвало лихорадочную спешку с возобновлением разведения мышей, но даже сейчас мышей почти не хватает для всех исследователей, которые хотят изучить болезнь и протестировать потенциальные вакцины и терапевтические средства.
Даймонд, который ранее руководил разработкой мышиной модели инфекции Зика, понял, что им нужен более быстрый способ получить мышей, которые можно было бы использовать для исследований COVID-19. Даймонд и его коллеги, в том числе соавторы Ахмед Хассан, доктор медицинских наук, доктор философии, и Бретт Кейс, доктор философии, оба постдокторанты, и Эмма Винклер, аспирантка доктора медицины / доктора философии, а также несколько других ключевых участников COVID-19. команда из лаборатории Даймонда – решила временно ввести человеческий белок ACE2 в мышей. Для этого они вставили ген ACE2 человека в легкий респираторный вирус, известный как аденовирус. Они также удалили гены, которые необходимы аденовирусу для репликации, чтобы вирус мог инфицировать клетки один раз, но не размножаться.
Затем исследователи заразили мышей модифицированным аденовирусом. Животные вырабатывали человеческий ACE2 в дыхательных путях в течение нескольких дней, что делало их уязвимыми для заражения вирусом, вызывающим COVID-19.
Чтобы увидеть, развивается ли у мышей заболевание, подобное тому, которое наблюдается у людей, исследователи заразили мышей модифицированным аденовирусом, а затем пять дней спустя дали им вирус COVID-19 через нос.
Вирус быстро распространился по дыхательным путям и особенно в легкие, где он размножился в больших количествах и вызвал пневмонию с выраженным воспалением, как и у людей. Исследователи также обнаружили более низкие уровни вируса в сердце, селезенке и головном мозге – всех органах, которые могут быть мишенями вируса у людей. Мыши потеряли от 10% до 25% веса своего тела во время болезней, но в конечном итоге выздоровели.
«У мышей развивается заболевание легких, подобное тому, которое мы наблюдаем у людей», – сказал Даймонд, который также является профессором молекулярной микробиологии, патологии и иммунологии. «Они довольно долго болеют, но в конечном итоге выздоравливают, как и подавляющее большинство людей, заболевших COVID-19. Вы можете использовать этот метод практически с любым штаммом лабораторных мышей, чтобы сделать их восприимчивыми к SARS-CoV-2, а затем провести любое исследование, которое захотите: тестировать вакцины или лекарства, изучать иммунный ответ и многое другое, связанное с тем, как вирус вызывает болезнь."
Модель также может быть использована для лучшего понимания факторов, которые подвергают некоторых людей риску тяжелого заболевания COVID-19. Пожилой возраст, мужской пол и такие состояния, как ожирение, диабет, а также болезни сердца, почек или легких, повышают риск тяжелой формы COVID-19 по причинам, которые до конца не изучены.
«Было бы легко изучить, например, старых мышей или мышей с ожирением и посмотреть, как они реагируют на инфекцию», – сказал Даймонд. "Я ожидал, что они сделают это значительно хуже, но настоящий вопрос в том, почему. Есть ли у них больше вирусов на ранних стадиях?
Ослабляет ли их состояние иммунный ответ или, возможно, усугубляет пагубный воспалительный ответ?? С помощью этой модели мы можем начать смотреть на некоторые из тех факторов, которые очень трудно изучить у людей."