Ученые из Института медицинских исследований Стоуэрса исследовали эти физические связи между пятью хромосомами в кариотипе человека в отчете, недавно опубликованном в Интернете в Journal of Cell Biology.
«Межхромосомные связи могут оказаться неотъемлемой и всеобъемлющей управляющей особенностью организации хромосом во многих типах клеток человека», – говорит исследователь Стоуэрса Дженнифер Гертон, доктор философии.D., кто руководил исследовательской группой, изучавшей основы и функции этих связей.
Связи были обнаружены в ходе исследования организации генома человека. Тамара Потапова, к.D., специалист по исследованиям в Gerton Lab, сотрудничал с командами Stowers Microscopy и Computational Biology, чтобы использовать технологию микроскопии структурного изображения со сверхвысоким разрешением (SIM), которая визуализирует биологические образцы с наноразмерным разрешением, а также анализ секвенирования ДНК в этих исследованиях.
Потапова, первый автор статьи, объясняет, что она и ее коллеги были удивлены, когда изображения SIM постоянно выявляли связи между пятью из двадцати трех хромосом человека. «Мы знали, что существуют точки соприкосновения между дублированными сестринскими копиями хромосом, но не между гетерологичными хромосомами», – говорит она. "Я был очарован тем, почему одни и те же пять хромосом обнаруживают связи во многих разных типах клеток."
Потапова обнаружила несколько ранее опубликованных сообщений о возможных межхромосомных связях. Большинство этих наблюдений было сделано в ходе цитогенетических исследований, задолго до появления методов микроскопии сверхвысокого разрешения.
Раннее наблюдение межхромосомных связей было опубликовано в журнале Lancet в 1961 году британским генетиком Малкольмом А. Фергюсон-Смит.
Из-за очень ограниченного разрешения микроскопии в то время связи были едва заметны Фергюсон-Смит, ныне почетный профессор Кембриджского университета. Однако в статье «Ланцет» он написал, что некоторые из хромосом, которые он наблюдал в своих цитогенетических исследованиях, казалось, были связаны своими короткими руками, как пара «акробатов, держащихся за руки»."
Исследователи Стоуэрса поняли, что пять хромосом, которые демонстрировали межхромосомные связи, были связаны друг с другом через одну общую последовательность, рибосомную ДНК (рДНК). Эта последовательность кодирует молекулы рибосомальной РНК (рРНК), необходимые для образования рибосом, фабрик по производству белков клеток.
Эти последовательности находятся на концах пяти разных хромосом человека и могут действовать как «руки» акробатов, удерживая разные хромосомы вместе.
Исследователи также обнаружили связи рДНК во многих различных типах клеток человека. Связи рДНК были распространены как в здоровой, так и в больной ткани, что указывает на то, что они не являются патологическими, говорит Потапова.
В статье исследователи Стоуэрса и их соавторы из Сингапурского агентства по науке, технологиям и исследованиям и Национальной лаборатории Лоуренса Беркли предполагают, что структурная основа связей рДНК между хромосомами – это топологические блокировки или катенации.
Блокировка может происходить из-за комбинации двух факторов. Первый фактор – это интенсивная транскрипционная активность в ядрышке, месте биогенеза рибосом в ядре клетки. Второй фактор – наличие цепочек последовательностей рДНК из разных гетерологичных хромосом в ядрышке.
Из-за их непосредственной близости в тесноте ядрышка цепи последовательностей рДНК могут сталкиваться друг с другом.
Эти нити могут стать взаимосвязанными под действием фермента топоизомеразы II.
Чтобы устранить стресс суперспирализации из-за высокого уровня транскрипции, топоизомераза II должна постоянно разрываться и воссоединяться с цепями ДНК. В статье исследователи предполагают, что фермент может запутывать нити из регионов рДНК на двух разных хромосомах, тем самым создавая связи.
Исследователи также определили, что топоизомераза II не только формирует связи рДНК, но и обеспечивает разрешение соединений рДНК между хромосомами при делении хромосом. Помимо топоизомеразы II, исследовательская группа определила другие факторы, которые модулируют связи.
Факторы, которые способствуют транскрипции рДНК, увеличивают связи, включая ген c-Myc, глобальный регулятор биогенеза рибосом и синтеза белка, и фактор транскрипции вышестоящего фактора связывания (UBF), который покрывает связи рДНК.
Результаты исследования могут дать ключ к разгадке происхождения хромосомных слияний, которые приводят к Робертсоновским транслокациям, наиболее распространенной хромосомной аномалии у людей.
Робертсоновские транслокации – это слияние двух хромосом, содержащих рДНК. Близость, обеспечиваемая соединениями, может увеличить вероятность того, что эти хромосомы в конечном итоге сливаются вместе, если в ДНК произойдет разрыв. Робертсоновские транслокации могут привести к бесплодию и трисомиям, таким как синдром Дауна.
Лаборатория Гертона продолжает исследовать, участвуют ли другие области генома в межхромосомных связях. Гертон говорит: «Результаты этих исследований открыли новый тип хромосомно-хромосомного взаимодействия. Теперь мы хотим знать, могут ли регионы, помимо рДНК, участвовать в этих типах взаимодействия, используя аналогичные механизмы."
Среди других участников исследования – Джей Р. Унру, доктор философии.D., Зулин Ю, к.D., и Хуа Ли, доктор философии.D., из Института Стоуэрса, Джулия Ранкати, доктор философии.D., от Агентства науки, технологий и исследований Сингапура и Martha R. Штампфер, к.D., из Национальной лаборатории Лоуренса Беркли.