Команда под руководством University of Utah Health и PEEL Therapeutics в сотрудничестве с лабораторией Cold Spring Harbor и Weill Cornell Medicine сообщает о результатах нового исследования, опубликованного в журнале Blood.
«Это исследование говорит нам о потенциальном механизме повреждения легких при COVID-19, который ранее не рассматривался в качестве возможной цели для лечения», – говорит Элизабет Миддлтон, штат Массачусетс.D., первый автор исследования и специалист по интенсивной терапии в U of U Health.
Исследование также сообщает, что природный белок, первоначально обнаруженный в пуповинной крови, подавляет этот NET-иммунный ответ в лабораторных экспериментах, потенциально открывая новые возможности для лечения.
По оценкам, до 10% людей с COVID-19 серьезно заболевают респираторным дистресс-синдромом. Причины повреждения легких являются предметом интенсивных исследований, и все больше данных демонстрирует, что повышенная свертываемость крови может привести к осложнениям, вызванным заболеванием.
Миддлтон, U of U Врачи-ученые и соавторы Christian Con Yost, M.D. и Джошуа Шиффман, М.D., и его коллеги, внимательно изучили, может ли быть задействован специфический иммунный ответ, называемый NETosis.
В рамках иммунного ответа белые кровяные тельца выпускают сетчатые внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) для захвата и уничтожения патогенов.
Йост, как правило, полезен, но ранее показал, что сверхактивные сети усугубляют определенные заболевания. В таких условиях, как подавляющая инфекция, СЕТИ могут закупорить кровеносные сосуды и привести к воспалительному повреждению тканей.
Чтобы определить, могут ли сети быть ответственными за осложнения, наблюдаемые при COVID-19, команда исследовала плазму 33 пациентов, а также трахеальный аспират из легких. Они обнаружили, что активность NET коррелирует с серьезностью заболевания.
У пациентов, получавших жизнеобеспечение, и у тех, кто умер от COVID-19, было значительно больше признаков активации NET, чем у пациентов, которые не были так больны или которые продолжали выздоравливать. NET иммунный ответ был еще ниже у здоровых людей.
Уровни NET также отслеживаются с помощью маркера уровня кислорода в крови, независимого индикатора тяжести заболевания.
Точно так же плазма больных пациентов была настроена на запуск NET-ответа.
При исследовании в лабораторных экспериментах плазма пациентов с COVID-19 заставляла лейкоцитов здоровых пациентов выбрасывать в 50 раз больше NET, чем клеток, подвергшихся воздействию плазмы здоровых взрослых людей.
«Это исследование может сказать нам, что уровни NET в крови потенциально могут помочь в прогнозировании тяжести заболевания и смертности от COVID-19», – говорит Йост, ученый-врач из U of U Health. "В этой пандемии срочно необходима дополнительная информация о том, как узнать, у какого пациента будет лучше или хуже.«Потребуются более масштабные исследования, чтобы определить, могут ли NET стать биомаркером тяжести COVID-19. «Важно отметить, что мы считаем, что завышенные NET могут быть причиной заболеваемости и смертности от COVID-19», – говорит Йост.
В поддержку этой идеи сотрудники лаборатории Колд-Спринг-Харбор показали, что кровеносные сосуды в легких умерших пациентов с COVID-19 были усеяны скоплениями NET-продуцирующих клеток и критического типа клеток крови для свертывания – тромбоцитов. Другое недавнее исследование U of U Health показало, что тромбоциты становятся гиперактивными во время болезни. В настоящее время проводятся исследования, чтобы определить, повышают ли НЭО и тромбоциты риск свертывания крови и других клинических проявлений COVID-19.
«При COVID-19 тромбоз – основная причина смерти.
Итак, наши результаты говорят нам, что мы должны сосредоточиться на более глубоком понимании роли NETs в свертывании крови при COVID-19 », – Микала Эгеблад, доктор философии.D., исследователь рака из лаборатории Колд-Спринг-Харбор, говорит. «Тромбоз также является основной причиной смерти при поздних стадиях рака, когда в крови также может быть повышенное содержание НЭО. Поэтому я думаю, что то, что мы узнаем из COVID-19, поможет нам с другими заболеваниями, включая рак."
Кроме того, лабораторные эксперименты показали, что небольшой белок, обнаруженный в пуповинной крови новорожденных, называемый неонатальным NET-ингибиторным фактором (nNIF), подавляет гиперактивный NET-ответ в лейкоцитах, обработанных плазмой пациентов с COVID-19.
Считается, что этот пептид защищает детей от вредного воспаления в раннем возрасте, – объясняет Шиффман, генеральный директор PEEL Therapeutics. Его компания сейчас оценивает, может ли белок стать основой для клинического лечения.
«У новорожденных в крови есть природное лекарственное средство для защиты от тех же воспалительных явлений, которые, по нашему мнению, могут убивать пациентов с COVID-19», – говорит Шиффман. «Этот целевой подход к остановке НЭО может быть более эффективным с меньшими побочными эффектами, чем некоторые другие лекарства, которые сейчас тестируются на пациентах с COVID-19, которые блокируют всю иммунную систем󬬬¬."
Исследование было проведено в сотрудничестве с PEEL Therapeutics, лабораторией Колд-Спринг-Харбор, пресвитерианской больницей Нью-Йорка и Weill Cornell Medicine и опубликовано как «Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) способствуют иммунотромбозу при синдроме острого респираторного дистресса COVID-19» 20 июня. , 2020, Кровью.
Работа была поддержана Национальным институтом здоровья, инициативой 3i Университета штата Юта, Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen FWO, Фондом борьбы с раком животных, Фондом Soccer for Hope, Фондом Closer to Cure, PEEL Therapeutics, Inc., Уильям С. и Джойс С. O’Neill Charitable Trust, Семейный фонд Linartz-Meier и U.S.
Департамент по делам ветеранов.
Раскрытие конфликта интересов: исследование проводилось при финансовой поддержке PEEL Therapeutics, Inc., соавторы Абегглен и Иовино являются консультантами и держателями опционов на акции PEEL Therapeutics, Inc., Шиффман и соавтор Каулин работают держателями опционов на акции PEEL Therapeutics, Inc.
Йост авторы а U.S. патент Университета Юты на использование пептидов, ингибирующих NET, для которых PEEL Therapeutics Inc., имеет исключительную лицензию.