Докторант Моргриджа Джейхун Ли и его коллеги сообщили в сегодняшнем (27 июля) выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), что пищеводная железа паразита, вспомогательный орган пищеварительного тракта, обеспечивает механизм уклонения от иммунитета, который необходим для выживание в хозяине.
По данным Всемирной организации здравоохранения, шистосомоз, забытое тропическое заболевание, вызываемое шистосомной инфекцией, остается одним из основных паразитарных заболеваний, поражающих развивающиеся страны. Это особенно эффективно для детей, приводя к анемии, задержке роста и нарушениям обучаемости. Несмотря на огромное влияние на здоровье человека и связанные с ним социально-экономические потери, это заболевание остается малоизученным и игнорируемым.
Шистосомы имеют сложный жизненный цикл, который начинается в пресной воде, загрязненной человеческими экскрементами. Паразиты вылупляются из яиц, выделяемых с отходами человека, и заражают определенные виды улиток. В улитке паразит производит огромное количество личинок, называемых церкариями. После выхода из улитки эти быстро плавающие вилохвостые личинки проникают сквозь кожу человека и вызывают инфекцию.
Проникая в кожу хозяина, паразиты мигрируют в кровеносные сосуды и попадают в вену, снабжающую печень. Здесь они спариваются с помощником и вырастают в зрелых взрослых особей, живущих более десяти лет, при этом ежедневно откладывая сотни яиц.
Многие из этих яиц попадают в органы хозяина, такие как печень, что приводит к хроническому повреждению тканей.
В настоящее время для борьбы с шистосомозом используется только один препарат – празиквантел, но он действует только на взрослых червей, не защищает от повторного заражения, а у некоторых штаммов развилась устойчивость к этому препарату. Таким образом, крайне важно разработать новые стратегии борьбы с этими паразитами.
«Один большой вопрос, который нас интересует, – это то, как эти паразиты могут десятилетиями процветать в кровотоке, избегая при этом иммунную систему хозяина», – говорит Ли.
Ли работает в лаборатории Филипа Ньюмарка, исследователя Моргриджа, профессора интегративной биологии в Университете Висконсин-Мэдисон и исследователя Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI). Лаборатория Ньюмарка в основном изучала планарий, плоских червей с почти безграничной способностью к регенерации. Около 10 лет назад лаборатория начала применять свои знания биологии планарии, чтобы понять паразитического кузена планарии, шистосому.
Понимая, как шистосомы развиваются внутри хозяина, лаборатория надеется найти новые способы борьбы с этим заболеванием.
В новом исследовании команда исследовала несколько стволовых клеток, унаследованных от личиночной стадии паразита. Стволовые клетки паразита необходимы для их выживания и размножения, но их роль на ранних стадиях внутри млекопитающего-хозяина остается неясной.
Они обнаружили, что стволовые клетки генерируют специализированную железу, связанную с пищеварительным трактом паразита, называемую пищеводной железой, – за несколько недель до того, как животные начнут питаться кровью.
Зачем стволовым клеткам так рано создавать эту железу??
Подозревая, что пищеводная железа может быть важна для выживания паразитов, команда разрушила ген, критически важный для образования пищеводной железы, и вырастила паразитов в блюде. Несмотря на то, что в настоящее время отсутствует пищеводная железа, жизнеспособность и поведение паразитов не пострадали при выращивании вне организма-хозяина.
«Я думаю, что это обычно то место, где вы бы рассмотрели возможность отказаться от проекта», – говорит Ли, поскольку пищеводная железа, по-видимому, не функционировала у паразитов, культивируемых in vitro.
Однако, поскольку текущие условия культивирования не полностью отражают in vivo среду сосудистой сети хозяина (например, отсутствие иммунных клеток хозяина и кровоток), команда решила продолжить проект, изучив функцию железы, когда паразит живет внутри млекопитающего-хозяина.
Следующие эксперименты стали возможными благодаря методике, впервые примененной Донато Чоли в 1970-х годах, при которой шистосомы хирургическим путем трансплантируются в брыжеечные вены грызунов-хозяев.
«Этот технически сложный эксперимент – единственный способ ввести экспериментально обработанные взрослые шистосомы обратно в организм-млекопитающее, поскольку только личиночная стадия паразита способна проникать через кожу хозяина», – говорит исследователь HHMI Трейси Чонг, которая выполнила хирургические трансплантации.
Чонг пересадил мышам паразитов, лишенных пищевода. В отличие от паразитов, выращиваемых в чашке, отсутствие пищевода приводит к летальному исходу у млекопитающего-хозяина.
«Основываясь на результатах предыдущих исследований, мы предположили, что пищеводная железа паразита действует как барьер, препятствующий проникновению паразита иммунных клеток хозяина», – говорит Ли.
Чтобы проверить эту идею, команда хирургическим путем пересаживала паразитов, лишенных пищевода, мышам с ослабленным иммунитетом. Паразиты, лишенные желез, смогли выжить у мышей с ослабленным иммунитетом, как и в культуральных чашках.
Последующие эксперименты, в которых паразитов кормили флуоресцентными иммунными клетками, показали, что паразиты, лишенные желез, неспособны уничтожать иммунные клетки до того, как они попадут в кишечник паразита.
«Наши результаты показывают, что пищеводная железа является важным барьером, который необходимо создать, прежде чем эти паразиты начнут питаться и поглощать иммунные клетки», – добавляет Ли. "Мы надеемся, что это исследование приведет к новым целям борьбы с этими паразитами."
Ли говорит, что следующей главой в этой продолжающейся работе будет определение сотен различных белков, составляющих пищеводную железу.
«Когда мы охарактеризуем эти белки, мы сможем найти способ заблокировать или отключить их функцию, что позволило бы иммунным клеткам проникнуть внутрь паразитов и убить их», – говорит он.