Белки не ведут себя плохо и не складываются неожиданно. Существует тонкая экосистема биохимических взаимодействий и сред, которая обычно позволяет им скручиваться, разворачиваться, перестраиваться и выполнять свою работу так, как им предназначено.
Однако, как исследователи из Мичиганского технологического университета исследуют в статье, опубликованной в ACS Chemical Neuroscience, даже небольшое изменение может вызвать долгосрочные последствия.
Для амилоидных бета-пептидов, которые считаются основным признаком болезни Альцгеймера, обычная химическая модификация в определенном месте молекулы имеет эффект бабочки, который приводит к неправильной укладке белка, агрегации и клеточной токсичности.
Ашутош Тивари, доцент химии в Michigan Tech, объясняет, что неправильно свернутые бета-амилоидные белки имеют тенденцию накапливаться и образовывать агрегаты, которые могут образовывать волокнистые волокна или комкованные аморфные формы.
Чтобы понять, что вызывает различные формы, и оценить их токсичность, команда Тивари изучила ацетилирование.
Ацетилирование – одна из наиболее распространенных химических модификаций белков, но одна из наименее исследованных с точки зрения того, как оно влияет на токсичность бета-амилоида.
На амилоидных бета-белках ацетилирование может происходить по двум участкам: лизин 16 и лизин 28.
Команда обнаружила, что ацетилирование лизина 16 приводит к неупорядоченным агрегатам, которые образуют липкие, но гибкие аморфные структуры и демонстрируют высокий уровень токсичности.
Они также обнаружили, что агрегаты демонстрируют более высокое образование свободных радикалов.
«Никто не проводил систематического исследования, чтобы показать, что если вы ацетилируете бета-амилоид, он меняет внешний вид агрегата, а затем меняет его биофизические свойства и, следовательно, токсичность», – сказал Тивари. «Мы говорим о том, что форма, липкость и гибкость агрегированной белковой структуры могут играть жизненно важную роль в клеточной токсичности, а также могут влиять на механизм токсичности."
При болезни Альцгеймера эти агрегаты накапливаются в той части мозга, которая влияет на память. По данным Организации Альцгеймера, это заболевание является шестой по значимости причиной смерти в США и обойдется стране примерно в 305 миллиардов долларов в 2020 году. Тивари говорит, что нам действительно нужно понять, что это за болезнь, так это то, что не существует единой причины, единственного триггера и, вероятно, нет серебряной пули из-за вовлеченного химического состава.
«Вот как тонкое изменение в одной позиции может повлиять на агрегацию всего белка», – сказал Тивари, добавив, что влияние ацетилирования на тау, другую агрегацию белка, изучено гораздо больше, чем бета-амилоид. Кроме того, многие исследователи по-прежнему считают, что неправильно свернутый белок должен выглядеть определенным образом, чтобы стать проблематичным, и что другие неправильно свернутые формы представляют меньшую проблему.
Тивари соглашается, что некоторые изменения протеинов незначительны, и сравнивает различение различий и их влияние с зимними шинами. Зимние шины имеют более глубокий протектор и более гибкий материал, чтобы справляться с зимними дорогами, но трудно выделить эти особенности на скоростях шоссе.
Как и в случае с другими шинами, формы белков могут казаться неразличимыми на расстоянии.
«Это не то, что можно увидеть издалека – это свойство, которое можно ощутить на ощупь», – сказал Тивари. "Мы должны исследовать эти свойства. Мы должны взглянуть на эти структуры более глубоко как с морфологической, так и с биофизической точек зрения."
Когда мы это сделаем, мы сможем лучше понять сложность неправильно свернутых белков и токсичности бета-амилоида, которые могут вызывать нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера.