В новом исследовании, посвященном адоптивным продуктам переноса клеток, несущим трансгенный Т-клеточный рецептор (TCR), исследователи из Универсального онкологического центра Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA Jonsson) выявили противоречивый феномен, при котором у подгруппы пациентов с течением времени проявляется значительно сниженная экспрессия трансгенного TCR. , несмотря на то, что трансгенный TCR присутствует на уровне ДНК. Это привело к наблюдению, что структурные изменения ДНК в результате метилирования ДНК делают ее недоступной для транскрипции и трансляции, что является важным шагом в потоке генетической информации от ДНК к РНК. Это может быть ключом к разгадке того, почему некоторые пациенты перестают реагировать на этот тип иммунотерапии.
«Проблема в том, что это явление происходит с течением времени», – сказал ведущий автор Теодор Скотт Новицки, доктор медицинских наук, клинический инструктор по педиатрии и гематологии / онкологии в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. «Мы надеемся, что это может помочь в разработке будущих поколений этих видов терапии и выявить различные векторы, которые могут быть более или менее уязвимы для этого явления."
Принятая иммунотерапия с переносом клеток работает, беря собственные Т-клетки пациента, которые являются одним из компонентов иммунной системы, и генетически модифицируя их в лаборатории, чтобы воздействовать на опухолеспецифические антигены на поверхности опухоли. Затем новая армия опухолеспецифических Т-клеток снова вливается обратно в пациента, чтобы помочь атаковать рак.
Ключевой компонент терапии с адаптивным переносом клеток требует генетической модификации Т-клеток для нацеливания на раковые клетки.
Это часто делается с помощью агентов вирусной трансдукции с продуктами на основе лентивируса или ретровируса для экспрессии либо ракового антиген-специфического TCR, либо рецептора химерного антигена (CAR).
Чтобы разработать более эффективную клеточную терапию, Новицки и его коллеги изучают генетические мутации Т-клеток, чтобы понять структурные изменения ДНК с течением времени. Это может выявить, почему адаптивная терапия переноса клеток с большей вероятностью будет работать у одних пациентов, чем у других, и помочь в разработке будущего дизайна терапии следующих поколений.
Команда проанализировала 16 клинических образцов трансгенной адоптивной клеточной терапии, собранных до и во время лечения у пациентов с меланомой и саркомой.
Это позволило команде изучить экспрессию трансгенного TCR на уровне ДНК и белка. Это дало им представление о том, какая часть клеток демонстрирует нарушенную экспрессию трансгенного TCR.
Затем они смогли оценить степень метилирования ДНК, присутствующего в промоторной области ретровирусного вектора с течением времени, и сопоставить эту степень метилирования ДНК с репрессией трансгенного TCR.
Исследование может помочь исследователям в разработке будущих поколений клеточной иммунотерапии для лечения людей с запущенными формами рака.