Исследователи из Института Бабрахама предоставили дополнительные части головоломки, используя редкую подгруппу эмбриональных стволовых клеток мыши, которые обеспечивают «двойную» систему двухклеточному эмбриону (зиготе), происходящему через 24 часа после оплодотворения у беременных мышей. Это стадия, на которой обычно активируется зиготический геном.
Используя эти клетки, называемые «2С-подобными», исследователи могли исследовать иерархию молекулярных событий, которые имеют место, чтобы инициировать зиготический геном. Результаты их исследований опубликованы сегодня в журнале Genes & Development.
Поэтически, пробуждение генома происходит через события, называемые второстепенной волной и большой волной.
Исследователи знали, что фактор транскрипции (белок, который связывает ДНК для стимулирования экспрессии), называемый Dux, активировал ряд генов во второй основной волне, но не то, что инициировало Dux или активацию генома в первую очередь.
«Активация генома – это первое, что должен сделать эмбрион», – говорит доктор Мелани Экерсли-Маслин, научный сотрудник Института Бабрахама. "Несмотря на то, что это имеет решающее значение для формирования эмбриона, мы знаем об этом на удивление мало. Система, подобная 2C, обеспечивает экспериментальную аппроксимацию этих очень ранних эмбриональных клеток и позволяет нам использовать весь арсенал доступных исследовательских методов, чтобы разобраться в происходящем."
Исследователи начали со скрининга факторов, которые увеличивают количество редких 2C-подобных клеток в популяции эмбриональных стволовых клеток мыши, что указывает на положительные факторы, способствующие активации генома. Исследователи идентифицировали два белка, названные Development Pluripotency Associated 2 (Dppa2) и 4 (Dppa4).
«Глядя на то, что мы узнали о Dppa2 и Dppa4, они соответствуют профилю ответственности за запуск экспрессии нового генома», – объясняет д-р Экерсли-Маслин. «Белки уже присутствуют в яйце, так что они уже присутствуют до того, как сформируется новый эмбрион, и если мы удалим гены Dppa2 и 4 из генома, мы увидим потерю 2C-подобных клеток и потерю инициированных Dux клеток. волна экспрессии генома."
Модель, предложенная исследованием, связывает активацию генома с эпигенетическим перепрограммированием клеток, которые в конечном итоге образуют сперматозоиды и яйцеклетки, образуя связанную цепочку событий, которая обеспечивает экспрессию Dppa2 и 4 в яйцеклетках, готовых инициировать активацию генома, когда придет время.
«Заглядывая вперед, будет интересно раскрыть детали активации генома в развитии человека, поскольку это неизведанная область», – прокомментировал профессор Вольф Рейк, руководитель исследовательской программы по эпигенетике в Институте Бабрахама и член-корреспондент Института Велком Сэнгер. «Понимание большего количества регуляторов генома в раннем периоде жизни также актуально в ситуациях, когда мы хотим вернуть клетки в их раннее состояние, например, при создании индуцированных плюрипотентных стволовых клеток для будущего терапевтического использования."