В новом исследовании, проведенном учеными из Университета Мэриленда, ученые обнаружили, что мутация гена цистатионин-бета-синтазы «а» (cbsa) предотвращает приток крови к глазам пещерных рыб во время критической фазы развития. Недостаток крови приводит к иссушенным, недоразвитым глазам, покрытым кожей и соединительной тканью у всех слепых разновидностей мексиканских пещерных рыб. Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications 2 июня 2020 г.
«Мы знаем, что гены, контролирующие дегенерацию глаз, разбросаны по всему геному мексиканской пещерной рыбы», – сказал Уильям Джеффри, профессор биологии в UMD. "Может быть задействовано от 10 до 20 различных генов, и это первый раз, когда мы смогли определить один конкретный ген и показать механизм в действии."
Известно, что ген cbsa отвечает за заболевание человека, называемое гомоцистинурией, которое вызывает нарушение зрения и может привести к кровотечению, инсульту, сердечным приступам и преждевременной смерти. Понимание того, как слепые пещерные рыбы процветают с мутировавшим cbsa, может помочь исследователям разработать методы лечения гомоцистинурии в будущем.
Предыдущие исследования, проведенные командой Джеффри и другими, определили несколько областей в геноме пещерных рыб, которые, вероятно, будут хозяевами генов, ответственных за дегенерацию глаз во время развития. Каждый регион содержит до сотни генов. Обследовать сразу все регионы нецелесообразно.
Итак, лаборатория Джеффри вместе с сотрудниками из Национального института здоровья и Стэнфордского университета отсеивала кандидатов, выбирая самые маленькие из многообещающих регионов и ища гены, которые изменяют экспрессию в критический период развития пещерных рыб – период, когда глаз происходит вырождение.
Из четырех идентифицированных ими генов-кандидатов ген cbsa был мутирован у всех слепых пещерных разновидностей вида по сравнению с зрячими поверхностными разновидностями. Более того, исследователи увидели параллели между слепыми пещерными рыбами и людьми с гомоцистинурией.
Пациенты с гомоцистинурией испытывают проблемы со зрением и кровообращением, в том числе сгустки крови, кровоизлияния и аневризмы. В течение многих лет Джеффри и его команда заметили, что у слепых личинок пещерных рыб есть аневризмы и кровоизлияния в кровеносные сосуды глаз, когда глаза начинают дегенерировать.
Исследователи заподозрили, что нашли свой целевой ген.
Чтобы убедиться, что мутации cbsa участвуют в дегенерации глаз пещерных рыб, ученые использовали инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9 и другой метод для мутации нормального гена cbsa в икринках зрячей, поверхностной разновидности рыбы. Большое количество этих яиц превратилось во взрослых особей с уменьшенными глазами или без них. Затем исследователи показали, что они могут обратить вспять дегенерацию глаз у пещерных рыб, вводя нормальный генетический материал cbsa в эмбрионы пещерных рыб.
Джеффри и его коллеги считают, что повреждение сосудистой системы вокруг глаз, вызванное мутировавшим cbsa, лишает развивающиеся глаза кислорода и приводит к их гибели. Но они говорят, что об этом процессе можно узнать гораздо больше.
«Это только один из нескольких генов, ответственных за дегенерацию глаз», – сказал Ли Ма, главный биолог факультета и ведущий автор исследования. "Но теперь, когда мы успешно нашли первый, мы знаем, что можем воспроизвести эту процедуру, чтобы найти другие."
Кроме того, знание того, как мутации cbsa влияют на дегенерацию глаз у здоровых в остальном рыб, может привести к лучшему пониманию функции гена в сосудистой системе.
«Мексиканские пещерные рыбы не только выживают с гомоцистинурией, но и процветают», – сказал Джеффри. "Одна вещь, которую мы могли бы понять, – это то, как эти рыбы восстанавливаются после кровоизлияний в глаз, что может дать представление о методах лечения этого заболевания у людей."