«Симптомы, наблюдаемые у недоношенных детей, такие как вздутие живота и непереносимость пищевых продуктов – то, что является следствием нарушения моторики кишечника, – традиционно считались последствиями НЭК», – говорит старший автор исследования Дэвид Хакэм, штат Массачусетс.D., Ph.D., главный хирург Детского центра Джона Хопкинса и профессор хирургии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. "Наши результаты показывают, возможно, впервые, что эти условия могут быть причиной, а не просто результатом NEC."
Хакам и его коллеги говорят, что кажется логичным, что кишечная нервная система и глиальные клетки, поддерживающие ее функцию, играют такую ключевую роль в генезе NEC. «Эту систему называют« вторым мозгом тела »из-за ее важности для здоровья в целом», – говорит он.
В своем исследовании исследователи также обнаружили, что перепроизводство белка, называемого толл-подобным рецептором 4 (TLR4), который, как было показано в предыдущих исследованиях Johns Hopkins Medicine, участвовал в возникновении NEC, вызывает потерю кишечной глии. В отдельных экспериментах они продемонстрировали, что ингибирование TLR4 и обеспечение выживания кишечной глии позволяет клеткам производить фактор роста, называемый мозгозависимым нейротрофическим фактором (BDNF), который, в свою очередь, сокращает своенравный иммунный ответ, ведущий к NEC.
«Это открытие позволило нам протестировать на мышах использование соединения, которое может« запустить »кишечник за счет сохранения кишечной глии и их способности продуцировать BDNF, что приводит к восстановлению движения кишечника – и, что наиболее важно, предотвращению NEC, "говорит ведущий автор исследования Марк Ковлер, M.D., ординатор по общей хирургии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса.
НЭК наблюдается у 12% новорожденных, рожденных до 37 недель беременности, и представляет собой быстро прогрессирующую желудочно-кишечную ситуацию, при которой обычно безвредные кишечные бактерии проникают в недоразвитую стенку толстой кишки недоношенного ребенка, вызывая воспаление, которое в конечном итоге может разрушить здоровую ткань в этом месте. Если достаточное количество клеток становится некротизированным (умирает), так что в стенке кишечника создается отверстие, вредные бактерии могут попасть в кровоток и вызвать опасный для жизни сепсис.
В более ранних исследованиях на мышах исследователи Johns Hopkins Medicine показали, что NEC возникает, когда недоразвитая слизистая оболочка кишечника у недоношенных детей производит большее количество TLR4, чем обычно.
TLR4 у доношенных детей связывается с бактериями в кишечнике и помогает держать под контролем угрожающие микробы. Однако у недоношенных детей TLR4 может действовать как переключатель иммунной системы, при этом избыточное количество белка ошибочно направляет защитный механизм организма против стенок кишечника.
«Зная это, мы разработали наше текущее исследование, чтобы увидеть, участвует ли TLR4 в потере кишечной глии, и если да, то как это может проложить путь для развития NEC», – говорит Ковлер.
В результате своих экспериментов исследователи смогли предоставить пять линий доказательств того, что нарушение моторики кишечника – как следствие потери кишечной глии под влиянием TLR4 – является критическим фактором в развитии НЭК:
Три разных линии мышей, выведенных без кишечной глии, показали нарушение кишечных движений и, в свою очередь, более тяжелую НЭК, чем мыши дикого типа (генетически нормальные).
Мыши, выведенные с энтеросолюбильной глией, которая не может продуцировать TLR4, не теряли глиальных клеток, не демонстрировали нарушения подвижности и не развивали NEC, что указывает на то, что TLR4 необходим для потери глиальных клеток и его связи с заболеванием.
Введение BDNF мышам с дефицитом глии уменьшало тяжесть NEC у животных, предполагая, что высвобождение BDNF из кишечной глии помогает клеткам защищать кишечник от NEC.
Когда в стенке кишечника присутствует слишком много TLR4, высвобождение BDNF препятствует тому, чтобы избыточный белок подавал сигнал иммунной системе, чтобы ошибочно атаковать здоровые ткани.
Было обнаружено, что оксолиновая кислота (обозначенная как соединение J11 командой Johns Hopkins Medicine), синтетический антибиотик, разработанный в Японии и используемый в ветеринарии, усиливает высвобождение BDNF из кишечной глии, восстанавливает перистальтику кишечника и снижает тяжесть NEC у мышей дикого типа.
Для сравнения, как и ожидалось, он не работал у мышей, лишенных кишечной глии и неспособных продуцировать BDNF.
Исследователи также изучили поврежденные NEC кишечные ткани, взятые у мышей дикого типа, поросят и человеческих младенцев (чьи ткани были удалены во время операции для лечения NEC), обнаружив во всех случаях, что кишечная глия истощена.
«Поскольку мы показали, что кишечная глия защищает кишечник животных от разрушительного воздействия NEC, разумно предположить, что аналогичный сценарий существует и у людей», – говорит Хакам. «И если мы сможем когда-нибудь отремонтировать систему, когда она сломана, и предотвратить НЭК у недоношенных детей – с помощью методов лечения кишечной глии, таких как J11, – тогда этим крошечным пациентам придется преодолеть на одно препятствие меньше."