«В опухолях есть мутации, которые могут привести к мощным иммунным ответам, но на каждую мутацию, которая вызывает устойчивый ответ, около 50 мутаций вообще не работают, что означает, что соотношение сигнал / шум невелико», – сказал ведущий автор исследования Ли П. Ричман, кандидат медицинских наук в области биологии рака в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета. "Наша модель работает как фильтр, который выделяет сигнал и показывает нам, на каких целях нужно сосредоточиться."
В настоящее время секвенирование опухоли и выявление возможных иммунотерапевтических методов основано на измерении, называемом бременем опухолевых мутаций (TMB), которое по сути является мерой скорости мутаций, присутствующих в данной опухоли.
Опухоли с высокой частотой мутаций с большей вероятностью будут отвечать на ингибиторы иммунотерапии, такие как PD-1. Проблема в том, что по мере деления раковые клетки мутируют случайным образом, а поскольку делятся экспоненциально, потенциальные мутации почти бесконечны. Это означает, что, хотя данная иммунотерапия может воздействовать на определенный процент раковых клеток, этого может быть недостаточно, чтобы быть эффективным лечением для любого конкретного пациента.
Модель команды Пенна вместо этого рассматривает белковые последовательности из образцов отдельных пациентов и оценивает, насколько они похожи на здоровые клетки и насколько сильно отличаются, чтобы иммунная система могла на них отреагировать.
Чем больше он не похож, тем лучше мишень для иммунотерапии, потому что он с большей вероятностью привлечет и активирует терапию с меньшим побочным ущербом для здоровых клеток. Прогноз модели также персонализирован для каждого образца пациента. Команда проанализировала образцы 318 пациентов из пяти различных наборов данных клинических испытаний и не только подтвердила связь между несходством и перспективностью в качестве мишени иммунотерапии, но также обнаружила, что несходство коррелирует с увеличением общей выживаемости после терапии PD-1 у пациентов с немалыми заболеваниями. клеточный рак легкого.
«При таком большом количестве различных возможностей мутаций мы, по сути, свели вопрос о том, какие мишени использовать, до математической задачи, а затем разработали алгоритм для ее решения», – сказал Эндрю Дж.
Реч, доктор медицинских наук, резидент в области патологии и лабораторной медицины и соавтор исследования вместе с Робертом Х. Вондерхайде, доктор медицины, доктор философии, директор онкологического центра Абрамсона. «Мы также знали, что важно сделать эту модель доступной для других исследователей, чтобы они помогли получить информацию при разработке вакцины и клинических испытаниях."
Исследователи говорят, что помимо его использования в испытаниях, будущая работа также будет включать применение инструмента к большему количеству наборов данных для уточнения алгоритма.
Это исследование было поддержано Национальным институтом здоровья (R01 CA229803, P30 CA016520) и Институтом Паркера иммунотерапии рака.
Дополнительная информация: http: // neoantigens.Речь.io.s3-website-us-east-1.амазонки.com / index.html