Результаты опубликованы 19 июля в Nature Communications.
Рибонуклеотидредуктаза контролирует поставку строительных блоков ДНК, в которых раковые клетки нуждаются в изобилии для быстрого роста. Исследователи рака давно интересовались рибонуклеотидредуктазой, которая превращает компоненты РНК (рибонуклеотиды) в строительные блоки ДНК.
Еще несколько традиционных химиотерапевтических препаратов, таких как гидроксимочевина, флударабин, кладрибин и гемцитабин, ингибируют рибонуклеотидредуктазу по другому механизму.
Исследователи под руководством Xingming Deng, MD, PhD, обнаружили, что одна из двух частей рибонуклеотидредуктазы (RRM2) регулируется меткой, называемой ацетилированием, и определили другой фермент (Kat7), который добавляет эту метку. Ацетилирование по определенному сайту инактивирует RRM2, предотвращая спаривание отдельных молекул RRM2.
«Основываясь на наших выводах, мы разработаем новые противораковые агенты, которые ингибируют активность рибонуклеотидредуктазы, напрямую регулируя ацетилирование RRM2 в раковых клетках», – говорит Дэн, профессор радиационной онкологии в Медицинской школе Университета Эмори и директор темы открытия в Программа исследований Discovery и Developmental Therapeutics в Winship.
Кроме того, команда Дэна заметила, что Sirt2, фермент, который удаляет ацетилирование из RRM2 и активирует его, более распространен в образцах от пациентов с раком легких. Авторы предполагают, что Sirt2 может быть прогностическим биомаркером рака легких.
Sirt2 уже был горячей мишенью для исследователей рака, но результаты Winship позволяют по-новому взглянуть на то, как ингибиторы Sirt2 преимущественно влияют на раковые клетки. Для Sirt2 было сложно разработать ингибиторы, потому что он является частью семейства (сиртуинов), и многие соединения поражают более одного.
У Sirt2 есть и другие субстраты помимо RRM2, отмечает Дэн. Кроме того, RRM2 становится деацетилированным после повреждения ДНК, поэтому ингибиторы Sirt2 могут повышать чувствительность раковых клеток к химиотерапии или радиации.