Т-клетки являются важной частью иммунной защиты нашего организма, помогая ему отбиваться от микробов, вызывающих иммунные заболевания, рак и другие заболевания.
Исследователи из Медицинского центра детской больницы Цинциннати, возглавлявшие исследование, говорят, что их эксперименты показывают, что белок-активатор фактора транскрипции 1, или AP-1, имеет решающее значение для создания условий для микробиологических процессов в ядре ранних незрелых Т-клеток, которые позволяют клеткам формироваться. правильно.
Ученые говорят, что для активации и созревания Т-клеток AP-1 должен помочь открыть хроматин – скручивающуюся структуру ДНК, которая извивается и конденсируется в ядре клетки, чтобы контролировать клетку. Это стимулирует каскад генетических и молекулярных программ, которые взаимодействуют для формирования клеток. В экспериментах, в которых ученые подавляли AP-1 в ранних CD4 Т-лимфоцитах, хроматин не открывался, как предполагалось, и Т-клетки не формировались или не функционировали должным образом.
Что делает открытие значимым, так это то, что фактор транскрипции AP-1 накапливается и влияет на молекулярные процессы в местах, называемых локусами риска. Локусы риска – это участки хроматина, которые подвержены генетическим мутациям и связаны с множественными иммунными заболеваниями, такими как воспалительное заболевание кишечника, аллергия или нейродегенеративное состояние, рассеянный склероз.
«Наши результаты позволяют нам проводить новые исследования того, что происходит на молекулярном и механическом уровне в этих локусах риска, когда мутации присутствуют, а когда их нет», – сказал Артем Барски, доктор философии, ведущий исследователь и научный сотрудник отделов аллергии и иммунологии, а также Генетика человека. «Наша цель – использовать эти механистические знания для разработки защитных вакцин, противораковой иммунной терапии или снижения патологических иммунных реакций, таких как астма, аллергия и аутоиммунитет."
Смешивание биологии и компьютеров
Исследование предполагает междисциплинарное сотрудничество различных команд, включая ученых из Центра аутоиммунной геномики и этиологии и отдела биомедицинской информатики и генетики.
Комбинируя различные биологические и вычислительные методы анализа, исследовательская группа смогла профилировать доступность хроматина для молекулярного ремоделирования на ранних стадиях активации Т-лимфоцитов CD4. Они использовали технологии под названием ChIP-seq (иммунопреципитация хроматина) и ATAC-Seq (анализ доступного для транспозаз хроматина), которые анализируют все различные взаимодействия белков с ДНК и состояние хроматина.
Это позволило исследователям идентифицировать специфические участки связывания на хроматине ДНК-ассоциированных белков.
Сочетание экспериментального и вычислительного анализа выявило связывание AP-1 с ДНК на ранних стадиях активации Т-лимфоцитов CD4. Исследователи показывают, что когда AP-1 действительно связывается с определенными участками хроматина, он делает это вместе со своим молекулярным партнером, NFAT1 (ядерный фактор активированных Т-клеток). Исследователи заявили, что более ранние исследования были сосредоточены на генетическом нарушении отдельных членов семейства белков AP-1, которых насчитывается восемнадцать.
Однако в текущем исследовании исследователи заявили, что они в целом блокировали все семейство белков AP-1 в наивных Т-клетках человека.
Когда авторы исследования подавляли AP-1, они сказали, что это предотвращает изменения хроматина, которые обычно происходят в ядре клетки, и T не может активировать.
Теперь Барски и его коллеги работают, чтобы выяснить, способствует ли отсутствие AP-1 людям приобретению иммунного заболевания, когда AP-1 не может связываться с мутировавшими локусами. Барски говорит, что ученые хотят использовать новую информацию из своих будущих экспериментов, чтобы найти новые революционные методы лечения, которые могут изменить результаты для пациентов.