Для этих заболеваний подходят длинные, но все же микроскопические волокна или фибриллы, с которыми может агрегироваться большое количество молекул альфа-синуклеина. Однако отдельные неагрегированные молекулы альфа-синуклеина являются ключом к функционированию здорового мозга, поскольку этот белок играет ключевую роль в высвобождении нейромедиатора дофамина в синапсах нервных клеток. Когда белок объединяется в фибриллы в нервных клетках человека, перед которыми он должен сначала изменить свою трехмерную форму, он больше не может выполнять свои нормальные функции.
Фибриллы также токсичны для нервных клеток. В свою очередь, клетки, продуцирующие дофамин, умирают, в результате чего в мозг недостаточно дофамина, что приводит к типичным клиническим симптомам болезни Паркинсона, таким как мышечный тремор.
Расшифрован механизм поломки
Используя эксперименты на клеточных культурах, исследователи смогли показать, что именно фибриллы альфа-синуклеина могут проникать в здоровые клетки и накапливаться в них. «Как только фибриллы попадают в новую клетку, они« набирают »там другие молекулы альфа-синуклеина, которые затем изменяют свою форму и объединяются вместе. Считается, что именно так фибриллы заражают клетки одну за другой и со временем захватывают целые области мозга », – объясняет Паола Пикотти, профессор биологии белковых сетей в ETH Zurich. Она задумала исследование, опубликованное в последнем выпуске журнала Science Translational Medicine, которым руководил Хуан Герез, бывший постдок ее группы.
Команда ученых из ETH Zurich, Университетской клиники Цюриха и Калифорнийского университета в Сан-Диего также смогла расшифровать клеточный механизм, который естественным образом разрушает фибриллы альфа-синуклеина. Белковый комплекс под названием SCF специфически обнаруживает фибриллы альфа-синуклеина и нацеливает их на известный механизм клеточного разрушения. Таким образом, распространение фибрилл блокируется, как исследователи продемонстрировали в тестах на мышах: когда исследователи отключили функцию SCF, фибриллы альфа-синуклеина больше не расщеплялись в нервных клетках. Вместо этого они накапливаются в клетках и распространяются по всему мозгу.
Стволовые клетки или генная терапия
Пикотти и Герез видят многообещающие возможности в том, как этот механизм распада SCF может быть применен в терапии. «Чем более активен комплекс SCF, тем больше очищается фибрилл альфа-синуклеина, что может замедлить или в конечном итоге остановить прогрессирование таких нейродегенеративных заболеваний», – говорит Герез. Далее он объясняет, что комплекс SCF очень недолговечен, растворяется в течение нескольких минут.
Терапевтические подходы будут сосредоточены на стабилизации комплекса и повышении его способности взаимодействовать с фибриллами альфа-синуклеина. Например, для этой цели могут быть разработаны лекарства.
Еще один способ помочь пациентам с болезнью Паркинсона – это трансплантация нервных стволовых клеток в их мозг, как говорит Пикотти. По ее словам, предыдущие попытки не увенчались успехом, потому что фибриллы альфа-синуклеина в головном мозге инфицировали здоровые клетки. «Если нам удастся модифицировать стволовые клетки таким образом, что они либо не пропускают фибриллы, либо немедленно разрушают любые фибриллы, которые они пропускают, это может способствовать развитию терапии стволовыми клетками», – заключает она. Наконец, генная терапия может быть использована для стабилизации комплекса SCF в нервных клетках и, таким образом, увеличения его активности. «Однако, когда дело доходит до потенциальных методов лечения, мы все еще находимся в самом начале», – говорит Герез. «Можно ли разработать эффективные методы лечения, пока неясно."