«У нас были только клинические и генетические доказательства того, что ген был связан с аутизмом. Теперь, с помощью этой мышиной модели, у нас есть прямые причинно-следственные доказательства связи этого гена с нейрональными молекулярными и клеточными изменениями, ведущими к поведению, подобному РАС », – сказал старший автор Алиссон Р. Муотри, доктор философии, профессор кафедры педиатрии и клеточной и молекулярной медицины Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, директор программы стволовых клеток Калифорнийского университета в Сан-Диего и член Сэнфордского консорциума по регенеративной медицине.
"Эта модель на животных может быть полезна при тестировании потенциальных терапевтических альтернатив для этой подгруппы РАС у людей. В наши планы также входит разработка органоидов человеческого мозга, полученных из перепрограммированных клеток людей с РАС."
Эпигенетика относится к изменениям в организмах, вызванным модификацией экспрессии генов, а не изменением самого генетического кода. Эпигенетический контроль структуры хроматина – как ДНК эффективно упаковывается в ядре клетки – опосредует многие критические клеточные процессы, от экспрессии генов до деления клеток и развития нервной системы.
«Важность эпигенетических регуляторных механизмов все больше ценится в условиях нервного развития человека и нервно-психических расстройств, таких как РАС», – сказал Муотри. «Действительно, мутации в связанных с хроматином эпигенетических генах могут вызывать несколько неврологических расстройств."
Муотри и его коллеги специально рассмотрели группу белков, называемую доменом SET, которые записывают код инструкции для метилирования гистонов, процесса добавления или вычитания белков для увеличения или уменьшения транскрипции гена. Это критически важно для регуляции экспрессии генов и способности разных клеток экспрессировать разные гены.
Белки домена SET опосредуют ген SETD5, который важен для развития нервной системы и в клинических генетических исследованиях был отнесен к категории генов с наибольшим риском РАС, "но до сих пор не существовало причинной связи между потерей функции SETD5 и изменениями в развитии нервной системы. , – сказал Муотри.
В модели мышей с гаплонедостаточностью SETD5 (только одна функциональная копия гена) исследователи обнаружили, что нейроны коры имеют морфологические изменения и сниженную связность. «Как следствие, нейронные сети показали задержку в развитии у этих мышей по сравнению с контрольной группой», – сказал Муотри.
Затем исследователи проследили, какие гены были затронуты, выявив пути развития нервной системы, на которые нацелен ген SETD5. Они предположили, что экспрессия затронутого гена, вероятно, приведет к изменению поведения, и, по сути, наблюдали аномальные паттерны социального взаимодействия и «совместимое с аутизмом» поведение у мышей.
Анализ магнитно-резонансной томографии выявил тонкие анатомические различия мутантного взрослого мозга пораженных мышей. Более подробное анатомическое исследование выявило аберрантное расслоение коры – фенотип, наблюдаемый и на других моделях мышей с РАС.
Лаборатория Муотри разработала большую коллекцию клеток, несущих неисследованные гены риска РАС, полученные в результате проекта «Зубная фея».
Соавторы: Спенсер М. Мур, Джейсон С. Зайдман, Ричард Гао, Алекс Савченко, Ty D. Траутман, Йохей Абэ, Джош Стендер, Сиконг Ван и Кристофер К. Glass, Калифорнийский университет в Сан-Диего; Джейкоб Эллегуд, Госпиталь для больных детей, Торонто, Калифорния; Дэхун Ли и Хунке Со, клиника Кливленда; Брэдли Войтек, Калифорнийский университет в Сан-Диего и Институт мозга и разума Кавли; и Джейсон П. Лерх, Госпиталь для больных детей и Университет Торонто.
Раскрытие информации: Алиссон Муотри является соучредителем и владеет долевым участием в TISMOO, компании, занимающейся генетическим анализом с упором на терапевтические приложения, адаптированные для расстройств аутистического спектра и других неврологических расстройств генетического происхождения.
Условия этого соглашения были рассмотрены и одобрены Калифорнийским университетом в Сан-Диего в соответствии с его политикой в отношении конфликта интересов.