Онколитические вирусы, такие как крысиный вирус H-1PV, обладают способностью избирательно инфицировать и убивать опухолевые клетки, вызывая их лизис и стимулируя противоопухолевый иммунный ответ, не нанося при этом вреда нормальным здоровым тканям. Несмотря на их значительный клинический потенциал, их использование в качестве автономного лечения в настоящее время не приводит к полной регрессии опухоли, в основном из-за разной степени чувствительности и отзывчивости пациента. Поэтому важно иметь возможность идентифицировать пациентов, чьи опухоли обладают генетическими характеристиками, которые делают их уязвимыми для вируса, и которые, таким образом, с наибольшей вероятностью получат пользу от этой новой противоопухолевой терапии.
«В этом контексте мы стремились выяснить особенности раковых клеток-хозяев, которые позволяют онколитическим вирусам эффективно заражать и уничтожать их, уделяя особое внимание факторам, необходимым для прикрепления и проникновения клеток», – говорит д-р Антонио Марчини, руководитель LOVIT и соответствующий автор. публикации.
Используя метод, известный как интерференция РНК, исследовательская группа постепенно «отключила» около 7000 генов клеток карциномы шейки матки, чтобы обнаружить те, которые отрицательно или положительно модулируют инфекционную способность H-1PV.
Таким образом, они идентифицировали 151 ген и полученные из них белки как активаторы и 89 как репрессоры способности H-1PV инфицировать и разрушать раковые клетки. Команда специально изучила те гены, которые кодируют белки, локализованные на поверхности клетки, чтобы охарактеризовать их роль в определении стыковки и проникновения вирусов.
Они обнаружили, что семейство белков, называемых ламининами, и особенно ламинин γ1, играют решающую роль в обеспечении прикрепления и проникновения клеток. Действительно, деактивация соответствующего гена LAMC1 в клетках глиомы, шейки матки, поджелудочной железы, колоректального тракта и карциномы легких привела к значительному снижению связывания и поглощения вирусными клетками, а также к повышению устойчивости раковых клеток к индуцированной вирусом смерти. Аналогичный эффект наблюдался при выключении гена LAMB1, кодирующего ламинин ?1 белок.
«По сути, ламинины на поверхности раковой клетки являются« дверью », которая позволяет вирусу распознавать свою цель, прикрепляться и проникать в нее, что впоследствии приводит к ее разрушению.
В частности, вирус взаимодействует с определенной частью ламинина, сахаром, называемым сиаловой кислотой, который необходим для этого процесса связывания и проникновения, а также для инфекции », – объясняет д-р Амит Кулкарни, первый автор публикации.
Команда пошла еще дальше и попыталась оценить клинические последствия своих открытий для больных раком.
Они обнаружили, что ламинины γ1 и ?1 по-разному экспрессируются в разных опухолях, например, сверхэкспрессируются в клетках карциномы поджелудочной железы и глиобластомы (GBM) по сравнению со здоровыми тканями. Более того, в опухолях головного мозга их экспрессия увеличивается с увеличением степени злокачественности опухоли, при этом GBM на поздних стадиях показывает более высокие уровни ламинина, чем глиомы более низкой степени злокачественности. Точно так же, основываясь на анализе 110 биопсий как первичной, так и рецидивной ГБМ, исследователи сообщили о значительно более высоких уровнях ламининов в рецидивирующей ГБМ по сравнению с первичными опухолями.
«Эти наблюдения показывают, что повышенная экспрессия ламинина связана с плохим прогнозом и выживаемостью пациентов при различных опухолях, включая глиомы и глиобластомы.
Однако обнадеживающим фактом является то, что раковые образования с высоким уровнем ламинина более восприимчивы к инфицированию и разрушению вирусом H-1PV, и поэтому пациенты с этими опухолями с большей вероятностью будут реагировать на эту терапию », – добавляет д-р Марчини.
Эти данные могут привести к классификации больных раком в соответствии с их индивидуальными уровнями экспрессии ламинина, тем самым действуя как биомаркер, который предсказывает их чувствительность и реакцию на противоопухолевую терапию на основе H-1PV.
Это, в свою очередь, позволит разработать более эффективные клинические испытания с меньшими затратами и временем утверждения и, в конечном итоге, разработать усовершенствованные комбинаторные методы лечения для ощутимого улучшения результатов лечения пациентов.