Понимание того, как белок тау перемещается между нейронами, дает представление о возможных методах лечения нейродегенеративных заболеваний

Все меняется, когда тау складывается неправильно. Он становится липким и нерастворимым, агрегируя и формируя нейрофибриллярные клубки внутри нейронов, нарушая их функцию и в конечном итоге убивая их. Хуже того, вероятно, потребуется относительно небольшое количество неправильно свернутых тау-белков из одной клетки, чтобы превратить ее соседей в неисправные, умирающие клетки мозга.

«Эта ненормальная форма тау начинает распространяться от клетки к клетке», – сказал нейробиолог из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре Кеннет С. Косик. "Это напоминает серьезную проблему, известную в биологии, которая называется прионными заболеваниями, например коровье бешенство."
Важно отметить, что в отличие от настоящих прионных заболеваний, которые передаются при контакте с инфицированной тканью или телесной жидкостью, прионоподобные заболевания, такие как лобно-височная деменция и другие таупатии, не заразны – они не могут передаваться от человека к человеку или проникать внутрь. контакт с инфицированной тканью. Однако репликация до ужаса знакома: неправильно свернутый тау-белок выходит из клетки и поглощается нормальной соседней клеткой.

Затем, как объяснил Косик, он действует как шаблон в этой ячейке, который впоследствии производит неправильно свернутый тау-белок. Снова и снова клетки производят и секретируют токсичную копию тау, пока не будут затронуты целые области мозга, что со временем лишит человека его когнитивных и физических функций.

Что, если бы распространение можно было сдержать? При своевременном выявлении контроль распространения патологического тау-белка может предотвратить прогрессирование нейродегенеративного заболевания и дать пациенту шанс на нормальную жизнь.

Но для этого ученым сначала нужно понять, как белок перемещается.
В статье, опубликованной в журнале Nature, Косик и его команда раскрыли один такой механизм, с помощью которого тау передается от нейрона к нейрону.

Он не только проливает свет на широко изученное, но довольно плохо изученное распространение тау-белка при нейродегенеративных заболеваниях, но и намекает на способ контролировать распространение патологического тау-белка.

«Открытие механизма, с помощью которого тау переходит от клетки к клетке, дает ключ к разгадке, который откроет глубокий структурный подход к созданию молекул, которые могут предотвратить распространение тау», – сказал Косик, профессор нейробиологических исследований Гарримана в Калифорнийском университете в Санта. Барбара Отделение молекулярной, клеточной биологии и биологии развития.

Оказалось, что основным участником этого механизма захвата и распространения является липопротеин низкой плотности, называемый LRP1 (белок 1, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности). Он расположен на клеточной мембране мозга и участвует в нескольких биологических процессах, в том числе помогает нейрону усваивать холестерин, который используется как часть клеточной структуры.

LRP1, как обнаружили исследователи, поглощает тау в соседних клетках после того, как покидает клетку во внеклеточное пространство. Один из нескольких рецепторов липопротеинов низкой плотности, LRP1, был выделен в процессе элиминации: систематически подавляя экспрессию каждого из членов этого семейства с помощью технологии CRISPRi и подвергая их воздействию тау-белка, исследователи определили, что генетическое молчание LRP1 эффективно ингибирует поглощение тау.
«Этот белок интересен сам по себе, потому что он немного похож на внеклеточный мусорный бак», – сказал Косик. "Он не просто подбирает тау; если есть другой мусор, он также подбирает его."

Но что насчет тау, распознает LRP1?? Копнув глубже, ученые обнаружили, что фрагмент аминокислоты лизина на тау-белке действует как своего рода секретное рукопожатие, открывающее двери нейрону.

«Значит, это все подсказки», – сказал Косик.
Остановка спреда
«Поскольку наша клеточная работа показала, что тау-белок может взаимодействовать с рецептором LRP1 на поверхности клетки и что это вызывает эндоцитоз тау-белка, наша гипотеза заключалась в том, что если мы уменьшим экспрессию LRP1 у мышей, мы должны уменьшить способность соседних нейронов поглощать тау-белок», объяснила ведущий автор исследования, постдокторант Дженнифер Раух.

Чтобы поддержать свои исследования in vitro, исследователи вводили тау-белок мышам, у некоторых из которых гены LRP1 были подавлены супрессорной РНК LRP1. Белки тау были связаны небольшой цепочкой аминокислот с зеленым флуоресцентным белком, чтобы помочь ученым наблюдать за тау после его введения.
«Как только эта конструкция оказывается в клетке, аминокислотный соединитель разрезается, и флуоресцентный белок и тау отделяются друг от друга», – пояснил Косик.

Они обнаружили, что у животных с нормальным LRP1 тау имеет тенденцию к распространению; у мышей с супрессией LRP1 белок оставался на месте, что значительно снижало вероятность того, что он будет поглощен и реплицирован другими нормальными нейронами. «Это первый раз, когда мы видим полное уничтожение распространения тау», – сказал он.
«Когда мы уменьшаем экспрессию LRP1, мы видим уменьшение распространения тау-белка у животных», – сказал Раух, который ранее работал над ролью протеогликанов гепарансульфата в поглощении тау-белка. Она указала на недавнее исследование, в котором участвовали Косик и аспирантка Джулиана Акост-Урибе, в котором описывался пациент с тяжелой генетической формой раннего начала болезни Альцгеймера, но избежал заболевания из-за второй мутации, которая, по-видимому, предотвращала распространение тау.

Команда хочет узнать, как вторая мутация этого пациента может предотвратить распространение тау-белка, возможно, за счет взаимодействия с LRP1.
«Далее, – сказал Раух, – мы сосредоточимся на попытке расшифровать интерфейс взаимодействия тау-LRP1 и понять, может ли это быть лекарственно-способной мишенью."

6 комментариев к “Понимание того, как белок тау перемещается между нейронами, дает представление о возможных методах лечения нейродегенеративных заболеваний”

  1. Александра Матвеева

    И вместе с тем, очень многое будет оставаться не ясным. Если уж не затруднит, разрисуйте подетальнее.

  2. Толпа занимательных текстов на вашем сайте меня лично сражает! Творцу – желаем вам удачи и новейших необычных постов!

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *