Многие рацемазы и эпимеразы играют жизненно важную роль в клетках человека и животных, а также в болезнетворных организмах. Они способствуют правильному функционированию нервов, разложению токсичных веществ, образованию стенок бактериальных клеток и превращению некоторых лекарств в их активную форму (наиболее известное превращение наблюдается с ибупрофеном, который представляет собой смесь изомеров и превращается в печень к активному S-изомеру). Но хотя нормальные уровни функции рацемазы и эпимеразы обычно полезны, повышенные уровни могут быть вредными. В связи с этим существует значительный интерес к разработке лекарств, влияющих на эти ферменты.
Были получены многообещающие результаты в лабораторных экспериментах, в которых рацемазы (и родственные эпимеразы) были нацелены на экспериментальные молекулы лекарств. Эти молекулы снижают функциональную активность рацемаз и могут быть использованы в качестве новых методов лечения широкого спектра заболеваний, включая рак простаты, груди и мозга; Болезнь Альцгеймера и другие деменции; бактериальные и вирусные инфекции; Болезнь Шагаса и осложнения диабета.
Заметные успехи в разработке молекул, борющихся с рацемазой, включают идентификацию D-циклосерина (натуральный продукт, открытый в 1954 году), который используется для лечения туберкулеза – серьезной угрозы для здоровья во всем мире.
До сих пор не было общего обзора того, как можно использовать лекарства, чтобы остановить работу этих мощных ферментов.
В новой бумаге для ванн исследуются все известные стратегии, используемые для разработки или открытия таких лекарств, включая методы, принятые для измерения функции рацемазы и, соответственно, эффективности лекарств. В документе также рассматриваются недавние достижения в разработке лекарств, нацеленных на определенные ферменты, в том числе альфа-метилацил-КоА рацемазу – фермент, связанный с раком простаты и являющийся предметом собственных исследований команды.
Кроме того, исследователи из Бата решили разработать последовательную модель того, как рацемазы и эпимеразы выполняют свои функции. Они надеются использовать эту модель для разработки и разработки более эффективных лекарств.
Что делает рацемазы и эпимеразы особенными, так это их способность изменять хиральность молекул, то есть способ, которым группы в молекулах скручиваются. Многие биологические молекулы демонстрируют хиральность, и направление изгибов данной молекулы определяет, как она функционирует: зеркальные молекулы с точно такой же структурой могут вести себя по-разному в биологических системах. Это явление зеркального отображения известно как стереохимическая изомерия, а молекулы зеркального отображения являются изомерами.
В биологических системах преобладает один из двух стереохимических изомеров, но есть много примеров, когда менее распространенный изомер играет особую критическую роль в клетке.
Например, аминокислота L-серин в изобилии присутствует в белках и мембранах всех клеток, в то время как ее изомер D-серин играет особую роль в нейротрансмиссии у людей и других высших животных. Рацемазы и эпимеразы катализируют образование менее распространенного из двух изомеров из более распространенного и, следовательно, изменяют способ скручивания молекулы. Они проводят свои реакции, используя несколько различных химических стратегий, но, безусловно, наиболее распространенной является удаление протона от атома активированного угля с последующей доставкой протона с противоположной стороны для гашения образующегося промежуточного продукта.
Помимо той роли, которую они играют в здоровье человека, рацемазы и эпимеразы находят важное применение в биотехнологии в экологически чистых и устойчивых путях к химическим веществам, имеющим высокую экономическую ценность. Эти ферменты можно использовать для производства труднодоступных стереохимических изомеров аминокислот и других молекул, которые важны в пищевой, косметической, фармацевтической и химической промышленности.
На протяжении многих лет команда Бата работала над ?-метилацил-КоА рацемаза (AMACR) – фермент, который чрезмерно активен при раке простаты и других формах рака.
Исследования этого фермента и поиск соединений, останавливающих его работу, финансировались несколькими организациями, включая Prostate Cancer UK.
Доктор Мэтью Ллойд, ведущий автор статьи, сказал: «Рацемазы и эпимеразы традиционно считались нишевыми ферментами, однако их центральное положение в биологических процессах означает, что они являются отличными мишенями для лекарств и могут быть использованы в производстве важных химических веществ, обладающих отличными характеристиками. экономическая ценность, поскольку они используются в пищевой, косметической, фармацевтической и других отраслях промышленности.
"Наш систематический анализ ферментов рацемазы, реакций, которые они катализируют, и способов, с помощью которых они могут быть остановлены, раскрывает несколько общих тем и предлагает несколько новых направлений исследований. Благодаря нашему подробному обзору у нас теперь есть гораздо лучшее теоретическое понимание того, как работают эти ферменты, и эти знания необходимы, если мы хотим, чтобы эти ферменты были эффективно нацелены на новые разрабатываемые лекарства."
Он добавил: «Также очевидно, что существует несколько потенциальных стратегий для разработки новых лекарств, таких как разработка лекарств на основе фрагментов и виртуальный скрининг, которые созрели для использования.
Мы надеемся, что эта статья послужит стимулом для новых исследований этих недооцененных ферментов."
Саймон Гривсон, руководитель отдела исследований рака простаты в Великобритании, сказал: «Рак простаты – самый распространенный вид рака у мужчин, и нам отчаянно нужны более эффективные методы лечения.
Вот почему мы стремимся финансировать подобные исследования, которые исследуют многообещающие новые способы борьбы с болезнью.
"Благодаря своей детальной лабораторной работе доктор Ллойд и его команда успешно нашли способы нацеливать и подавлять ключевой белок, участвующий в росте рака простаты. Мы с нетерпением ждем результатов этого исследования в ближайшие годы и его роли в разработке новых методов лечения мужчин."