В этом исследовании исследователи CeMM сосредоточили свое внимание на подмножестве деструкторов, называемых «молекулярными деструкторами клея»."Этот класс, казалось бы, редких небольших молекул, которые, как было показано, вызывают деградацию целевых белков, которую невозможно заблокировать с помощью методов традиционной фармакологии. Следовательно, эти белки были названы «неподдающимися обработке».«Лучше всего охарактеризованы примеры клинически одобренных аналогов талидомида, эффективных для лечения различных видов рака крови. К сожалению, открытие немногих описанных молекулярных деструкторов клея исторически было процессом, полностью движимым интуитивной прозорливостью, и никаких рациональных стратегий открытия не существовало.
Чтобы преодолеть это ограничение, группа Георга Винтера в CeMM приступила к разработке масштабируемой стратегии открытия новых молекулярных деструкторов клея с помощью фенотипического химического скрининга.
С этой целью первый автор и научный сотрудник CeMM Кристина Майор-Руис и ее коллеги сконструировали клеточные системы, в которых активность E3 значительно нарушена. Различная жизнеспособность между этими моделями и клетками, обладающими E3, была использована для идентификации соединений, которые зависят от активных E3, и, следовательно, потенциальных молекулярных деструкторов клея. Исследователи объединили функциональную геномику с протеомикой и стратегиями взаимодействия лекарств, чтобы охарактеризовать наиболее многообещающие соединения.
Они подтвердили подход, открыв новый молекулярный деструктор клея RBM39, структурно похожий на другие, описанные ранее. Важно отметить, что они обнаружили набор новых молекулярных клеев, которые вызывают деградацию белка циклина К, который, как известно, важен при многих различных типах рака. Интересно, что эти новые деструкторы циклина K действуют посредством беспрецедентного молекулярного механизма действия, который включает E3 CUL4B: DDB1, и который никогда ранее не исследовался терапевтически.
Это исследование, проведенное в тесном сотрудничестве с CeMM PI Stefan Kubicek, таким образом, обеспечивает первую основу для открытия молекулярных деструкторов клея, которые можно масштабировать, но также и сильно диверсифицировать. "Я искренне верю, что мы только царапаем поверхность возможностей. Это исследование является первой из многих глав, которым предстоит следовать.
Мы увидим революцию в том, как исследователи воспринимают и применяют терапевтические стратегии для ранее неизлечимых заболеваний, разрабатывая стратегии разложения клея, которые позволят им устранять терапевтические цели, которые нельзя было исследовать с помощью традиционных фармакологических подходов », – говорит PI CeMM и последний автор изучать Георга Винтера.