Введение органа от донора реципиенту почти всегда приводит к тому, что иммунная система реципиента распознает новый орган как чужеродный и вызывает иммунный ответ. Отторжение трансплантата (или трансплантата) можно разделить на два основных типа: клеточно-опосредованное отторжение и опосредованное антителами отторжение. Клеточно-опосредованное отторжение, которое чаще происходит в течение первого года после трансплантации, вызвано иммунными клетками, называемыми Т-клетками, атакующими трансплантат.
Этот тип отторжения хорошо поддается лечению неспецифическими иммунодепрессантами, такими как стероиды.
Особенно острой проблемой для пациентов с трансплантатами является опосредованное антителами отторжение, которое вызывает хроническое отторжение. Антитела у пациента с трансплантатом связываются с молекулой, называемой человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), на трансплантированном донорском органе и стимулируют воспалительный ответ, вовлекающий либо иммунные клетки, либо путь комплемента.
Одной из основных проблем трансплантации является сложность диагностики и прогнозирования опосредованного антителами отторжения. Более того, врачи узнают, что отторжение произошло, только когда трансплантат начинает отказывать, и проводят биопсию.
"Мы обнаружили, что до двадцати процентов пациентов имели антитела против их доноров. Тот факт, что у пациента есть антитела, не означает, что у него будет отторжение.
Хотя у многих пациентов с трансплантатом есть антитела, не все антитела вредны, и на сегодняшний день нет хорошего способа предсказать, какие антитела действительно вредны », – сказал профессор Ватсала.
Другая, более серьезная проблема заключается в том, что не существует эффективных методов лечения опосредованного антителами отторжения. Таким пациентам с опосредованным антителами отторжением в конечном итоге требуется повторная трансплантация свежего органа, что является сложной задачей, учитывая нехватку донорских органов.
Следовательно, опосредованное антителами отторжение является серьезной проблемой при трансплантации органов и представляет собой идеальную мишень для изменения исходов трансплантации.
Критическим этапом опосредованного антителами отторжения является связывание антител реципиента трансплантата с донорской молекулой HLA. Эти антитела называются аллоантителами.
Однако до сих пор механизм, с помощью которого эти антитела связываются с HLA, не был известен. В статье, опубликованной в журнале Nature Communications 21 февраля 2019 года, доцент Макари, профессор Ватсала вместе с сотрудниками из Технологического университета Наньяна и Оксфордского университета объявили о первой кристаллической структуре взаимодействия аллоантитела-HLA с высоким разрешением.
В этом разрешении (2.4 ангстрем), исследователи смогли почерпнуть несколько важных выводов. Во-первых, они идентифицировали две аминокислоты в HLA (аспарагиновая кислота в положении 90 и аргинин в положении 14), которые имели решающее значение для связывания антитела с HLA. Во-вторых, они обнаружили, что антитело связывается с сайтом внизу белка HLA, на некотором расстоянии от сайтов, на которых пептиды, Т-клетки и естественные клетки-киллеры связываются с HLA. Это открытие было неожиданным, поскольку оно указывало на то, что воспалительный ответ, стимулированный антителом, не зависел от взаимодействий пептидов или иммунных клеток с HLA.
«Что было интересно, так это то, что антитело связывается со стороной молекулы [HLA]», – пояснил доцент Макэри. "Что это позволяет вам сделать, так это разработать ингибиторы, которые будут препятствовать взаимодействию, потому что, если вы остановите связывание антител, вы не позволите этим антителам вызвать иммунную атаку."
Фактически, команда показала, что одна форма антитела (подкласс под названием IgG4) связывается с белком HLA, не вызывая воспалительной реакции. Поскольку эти антитела способны уменьшать воспаление за счет связывания с HLA и предотвращения связывания других подклассов антител, они могут быть разработаны в качестве методов лечения для предотвращения или лечения опосредованного антителами отторжения.
По словам профессора Кэтрин Вуд, почетного профессора иммунологии Оксфордского университета и профессора хирургии Khoo Oon Teik в NUS Medicine, которая была советником проекта и соавтором статьи Nature Communications, это «знаковая веха». изучите, что все группы по всему миру примут к сведению.
Это действительно впервые в этой области."
Кристаллическая структура представляет собой только один тип HLA, называемый HLA-A * 11: 01, который распространен среди китайцев и наиболее распространен среди сингапурцев. В следующие три-пять лет команда надеется решить структуры всех других молекул HLA, которые распространены у азиатов.
Профессор Ватсала описал этот проект как удачное сотрудничество фундаментальной науки и клинических исследований для решения давней проблемы в клинике. "У нас [в NUH] есть замечательный кампус на заднем дворе, где мы можем встретиться с экспертами из микробиологии и иммунологии. Проект вырос из случайного чая, когда мы с Полом встретились и сказали: «Давайте решим эту проблему и посмотрим на структурные аспекты антител и антигенов».’"