Исследователям давно известно, что радиация – основа протоколов лечения многих типов раковых опухолей – убивает раковые клетки двумя разными способами: высокоэнергетические лучи напрямую поражают некоторые клетки, и эти мертвые клетки пропускают ДНК, которая вызывает опухоль. борьба с иммунным ответом с помощью белков, известных как интерфероны (IFN). Но даже несмотря на то, что раковые клетки составляют подавляющее большинство опухоли, объясняет руководитель исследования Ян-Синь Фу, доктор философии.D., исследования показали, что эти клетки сами секретируют очень мало IFN, подавляя иммунный ответ, который может их уничтожить.
«Мы полагали, что у опухолевых клеток должен быть какой-то механизм, позволяющий избежать выработки интерферона», – говорит Фу.
Чтобы выяснить, каков может быть этот механизм, он и его коллеги протестировали 42 препарата, одобренных FDA, которые блокируют различные части клеточной передачи сигналов на раковых клетках толстой кишки мышей, растущих в чашках Петри, в поисках того, что могло бы побудить эти клетки секретировать большое количество интерфероны после облучения. Их поиск выявил препарат, известный как эмрикасан, который часто прописывают реципиентам трансплантата печени, чтобы предотвратить отторжение. Этот препарат широко подавляет выработку семейства ферментов, известных как каспазы, которые не только способствуют гибели клеток, но и подавляют реакцию иммунной системы на умирающие клетки.
Дальнейшие эксперименты показали, что один конкретный член этого семейства, известный как каспаза-9 (CASP9), играет ключевую роль в предотвращении секреции IFN раковыми клетками. Когда исследователи генетически изменили раковые клетки, чтобы отключить производство CASP9, радиация увеличила выработку IFN в тысячи раз по сравнению с раковыми клетками «дикого типа», которые не были модифицированы.
Когда исследователи поместили эти CASP9-дефицитные раковые клетки в мышей, их опухоли полностью регрессировали после облучения, по сравнению с опухолями, сделанными из клеток дикого типа.
Дополнительные эксперименты показали, что определенная популяция иммунных клеток, известных как CD8 + Т-клетки, была задействована секретируемым интерфероном и была ответственна за эту драматическую регрессию.
Изучив механизм, лежащий в основе того, как CASP9 помогает защитить опухолевые клетки от иммунной системы, исследователи искали молекулярный триггер, стоящий за производством этого фермента. Поскольку клетки выделяют ДНК из ядра только после того, как они мертвы, исследователи обратились к событию, которое происходит раньше после радиационного повреждения: секреции ДНК из митохондрий, органелл клетки, генерирующих энергию. Когда исследователи удалили митохондриальную ДНК из раковых клеток, они больше не вырабатывали IFN при облучении, что позволяет предположить, что это было запускающим событием.
Хотя блокирование продукции CASP9, по-видимому, является многообещающим способом усиления противоопухолевого иммунного ответа, оно имеет существенный недостаток: когда опухоли на животных моделях теряли передачу сигналов CASP9, эти массы нашли новый способ уклоняться от иммунной атаки за счет увеличения производства белок, называемый лигандом запрограммированной смерти 1 (PD-L1), который защищает раковые клетки от иммунного обнаружения. Однако, когда исследователи ввели антитело, которое блокировало PD-L1, опухоли снова регрессировали.
По словам Фу, использование комбинации ингибиторов CASP9 с анти-PD-L1 может предложить новую стратегию усиления эффектов радиации.
«Этот подход может в конечном итоге дать врачам уверенность в том, что они облучают опухоль, которую они могут видеть, и используют иммунную систему, чтобы уничтожить другие опухолевые клетки, которые они не видят», – добавляет он. "Вместе это может дать некоторым пациентам долгосрочную выживаемость, которая пока недостижима."