Ученые из Института рака Дана-Фарбер, Массачусетской больницы общего профиля и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда заявили, что идентифицированная ими цель – это молекула, которая подавляет противораковую активность иммунных Т-лимфоцитов, лейкоцитов, которые ищут и уничтожают вирус. -инфицированные клетки и опухолевые клетки.
Ученые заявили, что молекула, называемая CD161, представляет собой ингибирующий рецептор, который они обнаружили на Т-клетках, выделенных из свежих образцов опухолей головного мозга, называемых диффузными глиомами.
Глиомы включают глиобластому, самый агрессивный и неизлечимый тип опухоли головного мозга. По словам исследователей, рецептор CD161 активируется молекулой CLEC2D на опухолевых и иммуносупрессорных клетках головного мозга. Активация CD161 ослабляет Т-клеточный ответ против опухолевых клеток.
Чтобы определить, может ли блокирование пути CD161 восстановить способность Т-клеток атаковать клетки глиомы, исследователи отключили его двумя способами: они отключили ген под названием KLRB1, который кодирует CD161, и использовали антитела для блокирования CD161-CLEC2D. путь. На животной модели глиом эта стратегия значительно усилила уничтожение опухолевых клеток Т-клетками и улучшила выживаемость животных. Исследователи также были воодушевлены тем, что блокирование тормозного пути, по-видимому, снижает истощение Т-клеток – потеря функции Т-лимфоцитов по уничтожению клеток, которая была основным препятствием в иммунотерапии.
Кроме того, «мы показали, что этот путь также важен для ряда других основных типов рака человека», включая меланому, рак легких, толстой кишки и печени, – сказал Кай Вухерпфенниг, доктор медицинских наук, директор Центра исследований иммунотерапии рака. в Дана-Фарбер.
Он является автором-корреспондентом отчета вместе с Марио Сува, доктором медицины, Массачусетской больницы общего профиля; Авив Регев, доктор философии из Института Броуда, и Дэвид Рирдон, доктор медицины, клинический директор Центра нейроонкологии в Дана-Фарбер.
Многие больные раком сейчас получают лечение иммунотерапевтическими препаратами, которые отключают «иммунные контрольные точки» – молекулярные тормоза, используемые раковыми клетками для подавления защитной реакции организма Т-лимфоцитами против опухолей. Отключение этих контрольных точек заставляет иммунную систему атаковать раковые клетки. Одним из наиболее часто используемых контрольно-пропускных пунктов является ПД-1.
Однако недавние испытания препаратов, нацеленных на PD-1 при глиобластомах, не принесли пользы пациентам. В текущем исследовании исследователи обнаружили, что меньше Т-клеток из глиом содержат PD-1, чем CD161. В результате, по их словам, «CD161 может представлять собой привлекательную мишень, поскольку это молекула клеточной поверхности, экспрессируемая как субпопуляциями CD8, так и CD4 Т-клеток [два типа Т-клеток, участвующих в ответе против опухолевых клеток], и большей частью Т-клетки экспрессируют CD161, чем белок PD-1."
До настоящего исследования исследователи заявили, что мало что было известно об экспрессии генов и молекулярных цепях иммунных Т-клеток, которые инфильтрируют опухоли глиомы, но не могут остановить их рост.
Чтобы открыть окно с этими цепями Т-клеток, исследователи воспользовались преимуществами новых технологий для считывания генетической информации в отдельных клетках – метод, называемый одноклеточной RNA-seq. Они применили RNA-seq к Т-клеткам, инфильтрирующим глиому, из свежих образцов опухоли от 31 пациента и создали «атлас» путей, регулирующих функцию Т-клеток.
При анализе данных RNA-seq исследователи идентифицировали белок CD161, кодируемый геном KLRB1, как потенциальный ингибирующий рецептор. Затем они использовали технологию редактирования генов CRISPR / Cas9 для инактивации гена KLRB1 в Т-клетках и показали, что CD161 ингибирует функцию Т-клеток по уничтожению опухолевых клеток.
«Таким образом, наш исчерпывающий атлас программ экспрессии Т-клеток в основных классах диффузных глиом определяет путь CD161-CLEC2D как потенциальную мишень для иммунотерапии диффузных глиом и других видов рака человека», – заявили авторы отчета.
Эта стратегия была протестирована на двух разных моделях животных, созданных путем имплантации «глиомасфер» – трехмерных кластеров опухолевых клеток, полученных от пациентов-людей, – грызунам, у которых развились агрессивные опухоли, вторгшиеся в мозг. Впоследствии ученые ввели Т-клетки с удаленным геном KLRB1 в спинномозговую жидкость некоторых животных, а также Т-клетки, у которых не было удаленного гена KLRB1. По словам ученых, перенос Т-клеток, отредактированных генами, замедлил рост опухолей и «обеспечил значительное улучшение выживаемости» в обеих моделях глиом на животных.
Исследование было поддержано грантом Фонда Бена и Кэтрин Айви и проекта Bridge, а также грантами Национальных институтов здравоохранения R01 CA238039, P01 CA236749, R37CA245523 и другими.
Вухерпфенниг является членом Паркерского института иммунотерапии рака.
Вухерпфенниг является соучредителем и членом консультативного совета Immunitas Therapeutics.
Он входит в состав научного консультативного совета TCR2 Therapeutics, T-Scan Therapeutics, SQZ Biotech и Nextechinvest и получил спонсорское финансирование исследований от Bristol-Myers Squibb и Novartis.