Сигнальные пути в соматических клетках очень сложны, и специфические механизмы могут быть запущены только в том случае, если несколько «переключателей» «перевернуты» в фиксированной последовательности. Однако, учитывая большое количество веществ и комплексов веществ, участвующих в передаче клеточного сигнала, поиск этих «переключателей» и определение их роли является реальной проблемой. Вопрос о том, как можно деактивировать комплекс mTor 1 в клетке, также долгое время оставался нерешенным.
Тем не менее, исследователи FMP смогли пролить свет на этот «переключатель» еще в 2017 году: они обнаружили, что определенная липидкиназа (PI3KC2?) действует как естественный тормоз для белка mTor и обеспечивает выключение комплекса mTor 1, например, при отсутствии определенных гормональных сигналов, таких как инсулин.
Теперь команда во главе с исследователем FMP Александром Валлротом из исследовательской группы Volker Haucke изучает, как регулируется эта липидкиназа. Александр Валлрот: «Мы различными способами манипулировали липидкиназой и изучали влияние этих манипуляций на mTOR и активность на рост клеток.«Эта работа позволила исследователям раскрыть механизм инактивации PI3KC2? липидкиназа. Другой киназой, которая играет здесь ключевую роль, является протеинкиназа N (PKN), которая делает PI3KC2? липидкиназа неактивна, тем самым косвенно активируя mTOR в процессе.
Протеинкиназа N регулируется факторами роста, которые стимулируют комплекс mTor 2 на клеточной мембране – второй белковый комплекс, в котором mTor присутствует в клетке. Это, в свою очередь, активирует PKN, что в конечном итоге инактивирует липидкиназу.
«При этом мы выявили еще два компонента, подверженных фармакологическому воздействию», – объясняет Александр Валлрот. Успешное ингибирование PKN активирует липидкиназу PI3KC2? и в конечном итоге подавляет рост mTOR-зависимых клеток. И наоборот, если сигнальный путь активируется факторами роста, комплексом mTOR 2 и, наконец, PKN, липидкиназа остается неактивной, а комплекс mTOR 1 способен управлять ростом клеток.
Хотя ингибиторы, способные ингибировать PKN, уже были идентифицированы, их отсутствие специфичности и тенденция блокировать многие другие жизненно важные клеточные процессы в настоящее время препятствуют их использованию в живых тканях.
«Самым захватывающим открытием стало открытие клеточного биологического сигнального пути, который связывает комплексы mTor 1 и 2, например, выключение 2 также влияет на 1», – говорит Александр Валлрот. В своей предыдущей работе исследователям удалось показать, что липидкиназа PI3KC2?, при активации действует непосредственно на комплекс mTor 1. Точно так же, если PKN активируется комплексом mTor 2, тем самым инактивируя липидкиназу, на активность комплекса mTor 1 также влияет.
До сих пор о комплексе mTor 2 было мало что известно по сравнению с комплексом 1. Новые результаты показывают, что комплекс mTor 2 оказывает решающее влияние на активность важного комплекса 1. «Это открывает путь к дальнейшим и более подробным исследованиям в области медицинского вмешательства с целью охвата различных заболеваний, таких как инсулинорезистентность или рак», – подчеркивает Александр Валлрот.