Диабет у новорожденных встречается редко – заболевание, известное как неонатальный диабет. Но когда это происходит, в основном это связано с мутацией в одном гене, таком как KCNJ11 или инсулин (INS).
Этот тип диабета с ранним началом отличается от диабета 1 типа тем, что он возникает в течение первых шести месяцев жизни и может быть временным или постоянным. Большинство мутаций, лежащих в основе этого заболевания, препятствуют выработке поджелудочной железой достаточного количества инсулина, что приводит к высокому уровню глюкозы в крови или гипергликемии.
Чтобы понять, что вызывает неонатальный диабет у новорожденных, и найти лекарство, ученые часто используют модели мышей и свиней с мутациями гена Insulin2 (Ins2) C96Y. Эти модели развивают стойкий диабет с ранним началом, напоминающий неонатальный диабет.
Однако основным ограничением этих моделей является то, что при их использовании межвидовая трансплантация инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы (бета-клетки поджелудочной железы), называемая трансплантацией островков, не может быть оценена из-за неблагоприятных реакций иммунной системы, характерных для такой межвидовой трансплантации.
Теперь, в статье, опубликованной в Scientific Reports, ученые из Tokyo Tech описывают, как они создали новую мышиную модель перманентного неонатального диабета, которая демонстрирует серьезный дефицит инсулина и дисфункцию бета-клеток на фоне иммунодефицита. Как объясняет профессор Шоен Куме, руководивший исследованием: «Мы хотели создать мышиную модель, которая позволила бы нам оценить эффективность трансплантации полученных человеческих стволовых клеток или ксеногенных бета-клеток поджелудочной железы этим мышам без учета иммунных ответов»
Для достижения этой цели ученые использовали метод редактирования гена CRISPR / Cas9, чтобы ввести делецию из трех пар оснований в гене Ins2 мыши BRJ с тяжелым иммунодефицитом, у которой отсутствовали зрелые Т- и В-лимфоциты и естественные киллеры (NK).
Эта мутация вызывает делецию Gln (Q) (p.Q104del), препятствуя производству инсулина. Ученые назвали мутацию мутацией Кума.
Изучив мышей Kuma по мере их старения, ученые обнаружили, что как самцы, так и самки мутантов Kuma развивали гипергликемию через три недели после их рождения.
Они предположили, что это может быть связано с низкой стабильностью мутантного белка инсулина. Ученые также отметили, что у этих мышей заметно уменьшились площадь, размер и масса бета-клеток, а также значительно уменьшились количество и размер гранул инсулина в бета-клетках.
Это означало, что мыши могли служить постоянной моделью неонатального диабета для трансплантации островков.
Чтобы подтвердить это, их лечение инсулиновыми имплантатами в течение четырех недель успешно обратило их гипергликемию.
Основываясь на этих выводах, профессор Куме и его команда полагают, что «мутант Кума может не только использоваться для молекулярных исследований гена инсулина и дисфункции бета-клеток, но и его иммунодефицитный фон позволяет ему быть привлекательной моделью для исследований, изучающих функциональность трансплантированных бета-клеток, полученных из стволовых клеток человека или ксеногенных клеток."
Более того, поскольку мутация Кума хорошо сохраняется у разных видов, один и тот же подход к редактированию генов может применяться для создания постоянных неонатальных моделей диабета у других видов животных, что немного упрощает продвижение исследований этого болезненного состояния.