Находясь в контактах с окружающей средой, эпителиальные ткани организма представляют собой потенциальные ворота для патогенов. Эти ткани также естественным образом заселены сложным сообществом бактерий, вирусов, грибов и паразитов, и это известно как микробиом.
Вполне вероятно, что в ходе эволюции постоянные взаимодействия с этими микроорганизмами привели к развитию надежных сигнальных путей, которые помогают защитить организм. Команда исследователей под руководством проф.
Доктор. Андреас Дифенбах, директор Института микробиологии, инфекционных заболеваний и иммунологии Шарите, изучал роль микробиома в иммунном ответе организма против вредных патогенов и его влиянии на сигнальные пути.
Наличие инфекции вызывает иммунный ответ организма.
Ключевую роль в этом процессе играют «обычные дендритные клетки» (кДК). Они являются частью врожденной иммунной системы организма и несут ряд рецепторов распознавания образов, которые позволяют им быстро обнаруживать вторгающиеся патогены. Первоначальный ответ клеток включает высвобождение цитокинов, сигнальных белков, которые привлекают иммунные клетки к месту инфекции. В то же время эти клетки также используют фагоцитоз для поглощения и переваривания инвазивных патогенов, после чего они представляют отдельные частицы в качестве антигенов на своей клеточной поверхности.
Это, в свою очередь, приводит к активации Т-клеток (которые являются частью адаптивной иммунной системы) и приводит к целевому иммунному ответу. Напротив, когда активация Т-клеток запускается кДК, представляющими эндогенные антигены, это приводит к ошибочному и нежелательному иммунному ответу и приводит к аутоиммунным заболеваниям.
Команда исследователей под руководством проф. Дифенбах обнаружил, что кДК неспособны вызывать иммунные ответы в стерильных условиях (i.е., у стерильных мышей).
Исследователи пришли к выводу, что кДК должны получать информацию, пока клетка находится в «базальном состоянии» (которое характеризуется отсутствием инфекции), и что эта информация должна поступать из микробиома. Эти полученные из микробиома сигналы запускают кДК для будущего ответа против патогенов. «Мы хотим понять природу непрерывного воздействия микробиома на функцию кДК», – говорит проф. Дифенбах, который также является профессором Эйнштейна в области микробиологии и возглавляет исследовательскую группу иммунологии слизистой оболочки DRFZ. «В этом исследовании мы смогли показать, что в своем базальном состоянии эти специализированные иммунные клетки подвержены непрерывной контролируемой микробиомом передаче сигналов интерферонов типа I (IFN-I).«Интерфероны – это цитокины, я.е. специальные сигнальные молекулы, которые, как известно, играют роль в противовирусной активности. «До сих пор мы мало знали о роли IFN-I в базальном состоянии. кДК, которые не получают этот сигнал IFN-I во время базального состояния, не могут выполнять физиологические функции, которые они выполняют в рамках борьбы организма с патогенами », – объясняет микробиолог.
Результаты исследования показывают, что микробиом контролирует работоспособность нашей иммунной системы. Он осуществляет этот контроль, приводя иммунную систему в состояние «готовности», чтобы ускорить ее реакцию на патогены.
Исследователи использовали различные животные модели, чтобы получить представление о том, каким образом контролируемый микробиомом IFN-I активирует базальное состояние кДК для будущих боевых действий. Используя технологию секвенирования, исследователи смогли сравнить эпигеномы и транскриптомы кДК от стерильных животных с таковыми контрольных животных и животных, дефицитных по рецепторам IFN-I.
Исследователи хотели знать, что происходит на молекулярном уровне в кДК, когда они больше не подвергаются воздействию IFN-I. Описывая наблюдения исследователей, первый автор исследования, Лаура Шаупп, говорит: «Интересно, что когда мы смотрели на кДК от животных без микробов и животных без передачи сигналов IFN-I, мы смогли наблюдать низкие уровни экспрессии среди генов, участвующих в митохондриальная дыхательная цепь.Исследователь Charite добавляет: «Дальнейшие исследования показали, что клеточный метаболизм кДК от стерильных животных является дисфункциональным, что делает их неспособными инициировать иммунный ответ. Клеткам не хватает топлива, необходимого для ответа на патогены."Это говорит о том, что микробиом имеет решающее значение для функционирования кДК. Это кажется важным для способности кДК обеспечивать эффективный ответ на бактериальные или вирусные инфекции, включая ответы, опосредованные Т-клетками.
Выводы исследователей могут способствовать разработке новых терапевтических подходов. Многие аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, вызваны повышенной выработкой IFN-I. Другие исследования показали, что микробиом влияет на эффективность ингибиторов контрольных точек при иммунотерапии рака. «Эти явления по-прежнему будут представлять для нас большой интерес», – говорит проф.
Дифенбах. «Например, можно ли изменить состав микробиома таким образом, чтобы снизить доступность IFN-I, тем самым оказывая положительное влияние на аутоиммунные заболевания? Или возможно улучшить ответ на иммунотерапию рака, оказав положительное влияние на лежащую в основе продукцию IFN-I?"Команда исследователей теперь планирует провести дальнейшие исследования, в ходе которых будут изучены эти вопросы.
Партнеры по исследованиям и финансирование
Основными партнерами, участвовавшими в исследовании, были проф.
Доктор. Хансйорг Шильд, д-р. Ганс Кристиан Пробст и доктор. Сабина Мут из Института иммунологии / Исследовательского центра иммунотерапии, Университетский медицинский центр Майнца.
Другими ключевыми партнерами были проф. Доктор. Стефани Ганал-Вонарбург и проф. Доктор.
Эндрю Макферсон в Берне. Доктор. Мир-Фарзин Машреги из Немецкого исследовательского центра ревматизма в Берлине (DRFZ) отвечал за секвенирование РНК. Другими важными партнерами были проф.
Стефан Линенклаус и проф. Доктор. Ульрих Калинке из Ганноверской медицинской школы (MHH). Анализы эпигенома были выполнены в сотрудничестве с Dr.
Томас Манке из Института иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка во Фрайбурге. Метаболические анализы были выполнены в сотрудничестве с доктором. Кристоф Вильгельм из Института клинической химии и клинической фармакологии Университетской клиники Бонна. Исследование получило существенное финансирование от Европейского исследовательского совета (A.
Дифенбах) и Немецкий исследовательский фонд (A. Дифенбах, H.C.
Пробст и H. Шильд).